代, 丝雨

​今年年初,有关槟榔的讨论再次登上热搜,通过一个个惊心触目的病例,普通人终于发现原来身边还有这么一种可怕的疾病,口腔癌。其实,包括口腔癌在内的头颈癌虽然并不总在话题中心,但凶残却并不逊于肺癌、肝癌等癌症大户。

从临床数据来看,头颈癌病程独特、患者预后差,与之相对的是有限的治疗方法和多年来并无进展的生存率。如何突破桎梏,为头颈癌患者寻一条新的出路是重要的问题。

近日,首个登陆中国的免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗再获中国国家药品监督管理局批准扩大适应症,适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性(表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%)的复发性或转移性头颈部鳞癌(SCCHN)患者

值得一提的是,本次获批是基于全球III期临床研究CheckMate 141,在没有国内临床试验的情况下获批,足见对新疗法的迫切需求了。

头颈癌到底有什么魔力,值得如此关注?让我们一同来了解这种特殊的、看得见的恶魔。

  • 看得见的恶魔
头颈癌是一大类癌症的总称,指的是始于头颈部如口、鼻、咽、喉、鼻窦和唾液腺等部位的肿瘤。
虽然看似小众,但实际上头颈癌并不罕见。根据世界卫生组织(WHO)报告,头颈癌是第七大常见癌症,也是第九大致死癌症[1]。而在中国,每年约有13.5万人患上头颈癌,死亡病例约7万[2]。从癌细胞起源算起,超过90%的头颈癌为鳞状细胞癌(SCC)[3]。头颈癌的预后很大程度上取决于发病阶段。早期患者通过手术、放疗治疗后预后良好,但是这样的患者在临床上只有不到三分之一,典型的头颈癌病例发现时已经是晚期伴随淋巴结转移,放眼全球能实现5年生存的患者不到一半[3]。

头颈癌的治疗方法以手术、放化疗和靶向治疗的结合为主,这就意味治疗时很可能要在头脸上动刀子。头颈癌的特殊发生部位决定了患者必须得面对治疗后面部的损伤,以及器官缺失带来的一系列生活的不便。在诸多媒体报道中,头颈癌患者被称为“割面人”。

美国著名影评人Roger Ebert因头颈癌失去了下巴 (图源:edition.cnn.com)
 

近二十年来,无论是手术还是放射治疗技术都有了很大的进步,患者也得以最大程度地保有器官,但是纵使生活质量有了一些改善,但遗憾的是患者的生存率并没有显著的提高[3]。

这就必须要提到头颈癌的特殊病程了。头颈癌极易发生复发/转移或再发原发肿瘤,其中再发原发肿瘤是导致头颈癌高死亡率的首要原因,它造成的死亡数比远端转移造成的死亡数高3倍[4]。至于为什么,我们下一节说。

头颈癌治疗迟迟没有进展,我们对头颈癌认知的局限必须背锅。

前文提过,超90%的头颈部癌症是鳞状细胞癌,因而很长一段时间里,科学家是把头颈癌当作一种相对来说同质性比较高的疾病看待的。但是事实上,头颈癌异质性很高,这全面影响了头颈癌预后、治疗决策和癌基因的识别

举个简单的例子,提到肺癌,你想到的是什么?在免疫治疗出现之前,毫无疑问,是EGFR、ALK等各种驱动基因和靶向药,而这些都是基于对肺癌分子生物学的深入理解。在头颈癌上也是一样,知己知彼,才能找到制胜的方法。

纵览近些年的相关研究,科学家们已经发现了一些有参考价值的临床指标,包括EGFR突变[5]、高危HPV感染、核型[6]等等。但反观头颈癌多年没有进展的生存率,想来目前的科学探索还是远远不够的。

说到底,癌细胞的诸多变化赋予它们的是与免疫系统一争高下的本事,而打赢这场战争,还是要回归到免疫上。

  • 不平衡的免疫战争
先回答之前留下的问题,为什么头颈癌这么容易出现复发/转移和再发原发肿瘤?1953年,科学家们提出了一个新的概念,区域化癌变(field cancerization)[7]。他们检查了很多口腔肿瘤标本,发现肿瘤周围组织细胞频繁出现异常,科学家认为这可能就是头颈癌治疗后高复发和多发原发肿瘤的原因。

分子生物学研究发现,这些区域化癌变与癌前病变不同,主要以遗传学变化为基础、宏观上表现得很正常。当手术切除肿瘤的时候,区域化癌变往往位于切除部位的边缘,成为留在患者体内的“火种”[8]。对患者进行的回顾性研究也证明了这一点[9]。

区域化癌变的存在使得头颈癌很难“一次性搞定”
 
光有火种当然不够,肿瘤最终形成还是要取决于它和免疫谁占上风。理想条件下,在肿瘤形成之前,新生的癌前细胞就会被免疫系统破坏,也就是所谓的免疫监视(immune surveillance)。癌细胞则有两大手段来逃避免疫监视,第一降低自己的免疫原性,第二抑制抗肿瘤免疫。

癌细胞能够通过多种方式“脱掉”被免疫细胞识别的人类白细胞抗原(HLA)[10],它们也能够产生转化因子、白介素等细胞因子,激活STAT1信号通路抑制细胞介导的抗肿瘤免疫[11]。除此之外,就是利用包括CTLA-4、PD-1、LAG3等在内的免疫检查点。

抗肿瘤免疫的诸多环节都可以被癌细胞利用
 
头颈癌正是一种非常典型的免疫抑制性癌症。根据临床数据,头颈癌患者的淋巴细胞计数显著低于正常人[12],NK细胞活性和抗原递呈功能受损[13,14],肿瘤浸润T淋巴细胞功能缺陷[15]。尤其是后者,是临床治疗预后不佳的重要影响因素[16]。

由此可见,免疫应该是战胜头颈癌的一道绕不开的关隘。

T细胞、癌细胞和PD-1/L1之间的恩怨情仇我们已经聊过不少,这里就不再赘述了。已经在多个癌症大杀特杀的免疫治疗,是否也能够在头颈癌领域取得一席之地呢?

  • 承载希望的征程
对头颈癌免疫治疗的初步尝试始于2014年,也就是文章最开始提到的CheckMate 141研究。CheckMate 141是一项在全球范围内进行的随机3期临床研究,旨在评估纳武利尤单抗单药对比标准治疗针对含铂治疗失败的复发/转移头颈鳞癌患者的有效性和安全性。研究共纳入261名患者,随机2:1分配。试验组采用纳武利尤单抗单药治疗,对照组则选择标准治疗,包括西妥昔单抗、甲氨蝶呤、多西他赛,由研究者择一而用。

令人欣慰的是,这次我们终于迎来了久违的胜利。

在2015年底进行的中期分析中,纳武利尤单抗单药组的中位OS为7.5个月,1年OS率达到36%;反观标准治疗组,中位OS为5.1个月,1年OS率仅有16.6%[17]。根据这一漂亮数据,CheckMate 141宣布研究提前终止,纳武利尤单抗拿到了欧盟和FDA的批文。

2018年,CheckMate 141的两年随访数据公布,结果更加振奋人心。相较标准治疗,纳武利尤单抗单药可降低死亡风险32%,2年OS率几乎是标准治疗组的3倍[18]!在持久稳定的生存获益之外,纳武利尤单抗的安全性也更好、严重不良反应更少。

免疫治疗的2年OS几乎达到标准治疗的3倍
 
在冲破关隘迎来了头颈肿瘤治疗新篇章的同时,CheckMate 651中纳武利尤单抗进一步联手ipilimumab又向复发/转移头颈鳞癌的一线标准治疗发起挑战。此前我们也曾介绍过PD-1/L1与CTLA-4两条通路存协同作用,二者在临床治疗上很可能相辅相成,且纳武利尤单抗联手ipilimumab已在黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌以及非小细胞肺癌捷报频传。CheckMate 651是否进一步书写传奇,让我们期待下一个好消息吧。另外,免疫治疗与放射治疗的联合应用也值得关注。此前已有研究者发现,放射治疗在本身直接的细胞毒性作用之外,也会改变肿瘤的免疫表型,激活抗肿瘤免疫[20]。在几项早期临床中,免疫治疗联合化疗治疗局部晚期头颈癌的安全性已经得到证实[21],更进一步的III期研究也正在进行中,如果能够进一步产生生存获益,那么对于那些无法耐受化疗的患者来说意义重大。

包括新辅助治疗在内,免疫治疗已经在头颈癌领域多点开花。之前我们常说,免疫治疗正在颠覆整个肺癌治疗格局,现在看来把它用在头颈癌领域也同样合适。

从认识免疫到拥有免疫治疗药物,科学走过了漫长的百年;现在是坐在巨人的肩膀上腾飞,希望免疫治疗一飞冲天。

注:纳武利尤单抗在中国大陆仅获批非小细胞肺癌和头颈部鳞癌相关适应症,ipilimumab尚未在中国大陆上市。

 

 

 

参考资料:

[1] World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.8. ISBN 978-9283204299.

[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

[3] Leemans C R, Braakhuis B J M, Brakenhoff R H. The molecular biology of head and neck cancer[J]. Nature reviews cancer, 2011, 11(1): 9.

[4] Morris L G T, Sikora A G, Patel S G, et al. Second primary cancers after an index head and neck cancer: subsite-specific trends in the era of human papillomavirus–associated oropharyngeal cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2011, 29(6): 739.

[5] Chung, C. H. et al. Molecular classification of head and neck squamous cell carcinomas using patterns of gene expression. Cancer Cell 5, 489–500 (2004).

[6] Hermsen, M. et al. New chromosomal regions with highlevel amplifications in squamous cell carcinomas of the larynx and pharynx, identified by comparative genomic hybridization. J. Pathol. 194, 177–182 (2001).

[7] Slaughter, D. P., Southwick, H. W. & Smejkal, W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer 6, 963–968 (1953).

[8] Tabor, M. P. et al. Persistence of genetically altered fields in head and neck cancer patients: Biological and clinical implications. Clin. Cancer Res. 7, 1523–1532 (2001).

[9] Schaaij-Visser, T. B. M. et al. Differential proteomics identifies protein biomarkers that predict local relapse of head and neck squamous cell carcinomas. Clin. Cancer Res. 15, 7666–7675 (2009).

[10] Ferris R L. Immunology and immunotherapy of head and neck cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2015, 33(29): 3293.

[11] Leibowitz MS, Andrade Filho PA, Ferrone S, et al: Deficiency of activated STAT1 in head and neck cancer cells mediates TAP1-dependent escape from cytotoxic T lymphocytes. Cancer Immunol Immunother 60:525-535, 2011.

[12] Kuss I, Hathaway B, Ferris RL, et al: Decreased absolute counts of T lymphocyte subsets and their relation to disease in squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 10: 3755-3762, 2004.

[13] Bauernhofer T, Kuss I, Henderson B, et al: Preferential apoptosis of CD56dim natural killer cell subset in patients with cancer. Eur J Immunol 33:119-124, 2003.

[14] Ferris R, Whiteside TL, Ferrone S: Clinical significance of downregulated antigen processing machinery in head and neck cancer. Clin Cancer Res 12:3890, 2006.

[15] Ferris RL: Progress in head and neck cancer immunotherapy: Can tolerance and immune suppression be reversed? ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 66:332-340, 2004.

[16] Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al: Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 313:1960-1964, 2006.

[17] Ferris R L, Blumenschein Jr G, Fayette J, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1856-1867.

[18] Ferris R L, Blumenschein Jr G, Fayette J, et al. Nivolumab vs investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression[J]. Oral oncology, 2018, 81: 45-51.

[19] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02741570

[20] Demaria S, Kawashima N, Yang AM, et al: Immune-mediated inhibition of metastases after treatment with local radiation and CTLA-4 blockade in a mouse model of breast cancer. Clin Cancer Res 11:728-734, 2005

[21] Karam S D, Raben D. Radioimmunotherapy for the treatment of head and neck cancer[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(8): e404-e416.

 

本文作者 | 代丝雨

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