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心脏异种移植的生存时间首次超过6个月!来自德国慕尼黑Walter Brendel实验医学中心的Bruno Reichart团队,通过优化改进现有的心脏异种移植方法,成功地使接受转基因猪心脏移植的狒狒存活超过6个月——一只狒狒存活195天,另一只存活182天!文章荣登《自然》![1]在此之前,心脏异种移植的最高记录是57天[2],195天的突破性进展,必将写入异种器官移植的史册!

Bruno Reichart博士
Bruno Reichart博士

奇点糕十分荣幸,跟大家一起分享这项突破性的研究~

既然是异种移植,供体和受体都要进行相应的处理。受益于日渐成熟的转基因技术,研究人员获得了适合成为心脏供体的猪幼崽[3]。研究人员还按照以往的经验,对作为受体的狒狒进行了基础的免疫抑制处理[4]。

在第一组实验中,研究人员选择了两种临床认可的传统储存溶液,心脏被放在冰镇的溶液里静态保存。但是这样做的效果却并不怎么样,当血液通过被“冰镇”过的心脏时,一些组织可能会受到损伤。接受移植的三只狒狒存活时间只有一天,左心衰竭十分严重。唯一一只存活30天的狒狒心肌肥大严重,还显示出了晚期肝病的症状。

看来,需要对供体心脏的储存方式做些改进。研究人员将储存温度由4℃调整到8℃,换了新的储存液:含有更多的营养成分、激素和红细胞[5],并且在运输和手术过程中保持间歇性地灌注和充氧。

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这项改进的效果是十分明显的。第二组实验的四只狒狒中,有三只顺利存活18、27和40天。但是心肌肥大的状况依然严重。移植的心脏长得太快了,在实验终点时,移植心脏的重量比移植开始时重了一倍多(平均增重159%),“野蛮生长”的心脏给周围的器官带来压力,引起心力衰竭,还会造成肝损伤。得想个法子控制一下啊~器官移植,受体肯定少不了要用免疫抑制剂。在此之前,研究人员使用的免疫抑制剂是类固醇可的松,但是,这种免疫抑制剂对高血压却并不是很友好,甚至还有可能导致接受干细胞移植的新生儿的心脏过度生长[6]。

心脏同志,你超速了
心脏同志,你超速了

在第三组实验中,研究人员早早地停用了类固醇可的松,并且对狒狒做了降压治疗——因为猪的收缩压本身就比狒狒低。研究人员还加了一种叫做坦西罗莫司的药物,这种药物可以抑制细胞增殖[7],正好用来控制一下“野蛮生长”的心脏。

于是,令人激动的结果出现了。共有5只狒狒参与了第三组实验,其中一只由于并发症在存活51天后施行了安乐死。因为达到了预想中的实验终点,所以有两只狒狒在存活3个月后进行了安乐死。在“被死亡”之前,这两只狒狒的状况十分不错,不仅身体健康、活泼好动,而且食欲和精神状态都挺好,喜欢吃芒果和鸡蛋,还喜欢《汤姆和杰瑞》和《阿尔文和花栗鼠》[8]。

没有人,不是,没有狒狒,能够拒绝汤姆和杰瑞
没有人,不是,没有狒狒,能够拒绝汤姆和杰瑞
为了得到存活时间的上限,第三组的研究时间被延长了。当然,谁都没有想到,最后两只狒狒稳稳当当地活过了6个月!在手术结束后的第175天和第161天,两只狒狒分别停止了静脉注射坦西罗莫司,果然发现移植心脏的生长又增加了,这也再次强调了坦西莫罗斯在抑制移植心脏增长中的重要性。最后,一只狒狒存活195天,另一只存活182天!

三组实验中狒狒的存活曲线 第一组为黑色(n=5);第二组为红色(n=4);第三组为品红色(n=5)
三组实验中狒狒的存活曲线
第一组为黑色(n=5);第二组为红色(n=4);第三组为品红色(n=5)
虽然心脏过度生长给研究人员造成了不小的困扰,但是根据哥伦比亚大学医学中心的移植专家David Sachs的说法,成年人的心脏尺寸和猪的更为接近,实际操作起来可能要比狒狒实验更好进行。当然,如果真的到了临床试验,围绕异种移植展开的道德和伦理讨论要持续好一阵子。对比之下,去年大刷存在感的猪内源性逆转录病毒(PERV)会不会传播给人类的担忧,用基因编辑解决一下[9],倒显得有些简单了。
传不传染?不好说
传不传染?不好说
根据2000年国际心肺移植学会的建议,当60%(不少于10只)的灵长动物在移植了猪心脏之后可以存活至少3个月,并且有迹象表明生存期还有可能延长的时候,就可以考虑进行临床试验了[10]。某种程度来说,目前的研究进展基本“达标”了。但是按照FDA的意思,似乎还需要更长时间的随访和更大比例的成功实验案例[11]。对此,阿拉巴马大学伯明翰分校的异种移植研究员Guerard Byrne显得有点迫不及待,“如果只是做非人类的灵长动物实验,我们大概能在这个领域无限优化下去,”但是求生欲让他补充道,“当然这不是说我们已经准备好明天就开始临床试验的意思。”[12]

研究团队表示,距离临床试验还需要三年左右。实验要一步一步来,激情“临床”就太可怕了。

 

参考文献:

[1] Byrne G W, Du Z, Sun Z, et al. Changes in cardiac gene expression after pig‐to‐primate orthotopic xenotransplantation[J]. Xenotransplantation, 2011, 18(1): 14-27.

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0765-z

[3] Lower R R , Shumway N E . Studies on orthotopic homotransplantation of the canine heart.[J]. Surg Forum, 1960, 11(01):18-19.

[4] Mohiuddin M M , Singh A K , Corcoran P C , et al. Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primate cardiac xenograft[J]. Nature Communications, 2016, 7:11138.

[5] Steen S , Paskevicius A , Liao Q , et al. Safe orthotopic transplantation of hearts harvested 24hours after brain death and preserved for 24?hours[J]. Scandinavian Cardiovascular Journal, 2016, 50(3):193-200.

[6] Lesnik J J, Singh G K, Balfour I C, et al. Steroid-induced hypertrophic cardiomyopathy following stem cell transplantation in a neonate: a case report[J]. Bone marrow transplantation, 2001, 27(10): 1105.

[7] Paoletti E. mTOR inhibition and cardiovascular diseases: cardiac hypertrophy[J]. Transplantation, 2018, 102(2S): S41-S43.

[8] https://www.sciencenews.org/article/baboons-survive-6-months-after-getting-pig-heart-transplant

[9] Niu D, Wei H J, Lin L, et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9[J]. Science, 2017, 357(6357): 1303-1307.

[10] Cooper D K, Keogh A M, Brink J, et al. Report of the Xenotransplantation Advisory Committee of the International Society for Heart and Lung Transplantation: the present status of xenotransplantation and its potential role in the treatment of end-stage cardiac and pulmonary diseases[J]. The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation, 2000, 19(12): 1125-1165.

[11] https://www.nature.com/articles/d41586-018-07419-5

[12] https://www.the-scientist.com/news-opinion/pig-hearts-provide-long-term-cardiac-function-in-baboons-65172

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