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术后喷一喷,癌症“不留根”!这是加州大学洛杉矶分校(UCLA)顾臻教授及其研究团队的最新成果:一种纳米颗粒喷雾,在肿瘤切除手术后喷于肿瘤切除腔,可以在伤口处迅速混合形成蛋白凝胶,不仅能促进伤口愈合,还能激活免疫系统,阻止肿瘤细胞的复发和转移!接受过肿瘤切除手术的小鼠们,在接受喷剂治疗之后,50%的小鼠存活60天,且没有发现肿瘤细胞的再生而对照组的小鼠都没能存活超过30天

文章在今天发表在《自然 纳米技术》上[1]。

一管液体为CD47抗体及碳酸钙载体,另一管为凝血酶纤维蛋白原溶液
一管液体为CD47抗体及碳酸钙载体,另一管为凝血酶纤维蛋白原溶液

可不要小看这两管溶液,里面可包含了防止癌症复发、激活免疫系统的大秘密!

肿瘤细胞之所以让人“闻风丧胆”、避之不及,因为它们总有各种各样的手段来逃脱免疫系统的制裁。其中,CD47蛋白向巨噬细胞发出一种“不要吃我”的信号[2],CD47表达水平上调就是肿瘤细胞躲避巨噬细胞的手段之一

科学家们想通过阻滞CD47来重新激活巨噬细胞对肿瘤细胞的识别能力,但是,因为红细胞表面也有CD47蛋白的存在,系统性地给药阻滞CD47总是无法避免贫血等副作用[3],所以,如何让CD47拮抗剂更具有靶向性,就成了下一个让研究人员头疼的问题。

系统性的全身给药会造成“误伤”,那做成喷剂,只喷肿瘤手术伤口处,总可以一定程度上的达到避免误伤的目的了吧?

帅气的顾臻教授
帅气的顾臻教授

这个绝妙的想法马上得到了实施。研究人员试图制作一种喷雾式纤维蛋白水凝胶,将CD47抗体和含有凝血酶的纤维蛋白原溶液混合,在肿瘤切除腔形成纤维蛋白凝胶,阻滞CD47,抑制癌症的复发和肿瘤细胞的转移

CD47抗体还需要一个载体。这个光荣的任务要交给谁呢?

研究人员可不仅仅满足于只行使载体任务的纳米颗粒,如果能够顺便给免疫系统打一剂“强心针”、给治疗效果添砖加瓦,那就再好不过了。

肿瘤细胞的微环境呈现弱酸性[4],而手术后的炎症反应也会使损伤组织局部弱酸化[5]。在这种环境下,巨噬细胞的M2表型也会增多,这种表型的巨噬细胞发挥促肿瘤活性,常常与肿瘤转移、血管生成及临床疗效差有关[6],可不是什么受欢迎的“人物”。

经过免疫凝胶治疗(右)的小鼠CD8+ T细胞(红)和巨噬细胞(绿)增多
经过免疫凝胶治疗(右)的小鼠CD8+ T细胞(红)和巨噬细胞(绿)增多

而碳酸钙恰巧具有清除H+的能力。研究人员用碳酸钙和纤维蛋白凝胶处理了小鼠肿瘤切除腔,竟然还检测到了增强的免疫效应。这可有点意外之喜,因为这还没有正式加入CD47抗体呢。巨噬细胞的M2表型减少,吞噬“坏家伙们”的M1表型增多,相应细胞因子水平的变化也进一步证明了碳酸钙的使用确实可以促进免疫系统对肿瘤细胞的“无情打击”。

这样,就正式形成了CD47抗体和碳酸钙纳米粒载体与凝血酶纤维蛋白原溶液的组合啦。研究人员分别用荧光标记了CD47抗体、纳米颗粒和纤维蛋白原,对每个成分都进行了长期跟踪,确定抗体可以在组织中均匀分布,并逐渐从载体中释放出来。在三周之后,凝胶降解完毕,功成身退。

这样的抗体给药方式无疑是大大优于注射的,因为注射的抗体只能在给肿瘤切除部位检测到20%的信号,而使用喷剂的方法可以检测到79%的信号!并且表现出来的副作用也很小

经过免疫凝胶治疗的小鼠存活率明显上升
经过免疫凝胶治疗的小鼠存活率明显上升
免疫凝胶治疗效果也同样让人满意。研究人员使用了小鼠的不完全肿瘤切除模型,在喷剂给药之后(每只小鼠1mg碳酸钙,50μgCD47抗体),8只小鼠中有4只没有发现肿瘤细胞!并且,经过免疫凝胶治疗的小鼠有50%存活至少60天,而对照组的小鼠都没能存活超过30天。毋庸置疑,免疫凝胶治疗成功激活了小鼠的免疫反应,抑制了肿瘤的生长,甚至可以消灭残存的肿瘤细胞。那么局部的给药治疗是否能够激活全身的免疫反应呢?答案,是肯定的

研究人员在距离原发肿瘤部位较远的组织接种了新的肿瘤细胞,以模拟肿瘤转移。在小鼠的肿瘤切除腔给药之后,不仅可以抑制局部肿瘤的复发,远处组织的肿瘤细胞生长也被抑制了!不论是给药部位还是对面,都可以观察到M1表型巨噬细胞的增多。局部给药,全身受益!

CD47抗体及碳酸钙载体包裹在纤维蛋白中,清除手术创伤部位的H+,释放CD47抗体,从而促使巨噬细胞显示M1表型,阻断肿瘤细胞“不要吃我”的信号
CD47抗体及碳酸钙载体包裹在纤维蛋白中,清除手术创伤部位的H+,释放CD47抗体,从而促使巨噬细胞显示M1表型,阻断肿瘤细胞“不要吃我”的信号肿瘤细胞的“死亡传播”无疑是癌症治疗的一座大山。即使手术将肿瘤切除,残留的肿瘤细胞仍然可以掀起轩然大波[7],癌症复发是治疗失败的一个重要原因。如果免疫凝胶治疗方法真的能够应用临床,无疑是癌症治疗史上的一大进步。当然,作者也表示,需要在更大的动物模型和更大群体中验证结果,并进一步确定剂量水平和优化免疫活性物质的释放动力学[8]。

我们期待在不久的将来,可以真的实现“术后喷一喷,癌症就除根”的局面吧!

 

参考文献:

[1] https://doi.org/10.1038/s41565-018-0319-4

[2] Calandra T, Roger T. Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity[J]. Nature Reviews Immunology, 2003, 3(10): 791-800.DOI:10.1038/nri1200

[3] Huang Y, Ma Y, Gao P, et al. Targeting CD47: the achievements and concerns of current studies on cancer immunotherapy[J]. Journal of Thoracic Disease, 2017, 9(2).DOI:10.21037/jtd.2017.02.30

[4] Chen Q, Liu X, Chen J, et al. A Self-Assembled Albumin-Based Nanoprobe for In Vivo Ratiometric Photoacoustic pH Imaging[J]. Advanced Materials, 2015, 27(43): 6820-6827.DOI:10.1002/adma.201503194

[5] Yu J, Zhang Y, Kahkoska A R, et al. Bioresponsive transcutaneous patches[J]. Current Opinion in Biotechnology, 2017: 28-32.DOI:10.1016/j.copbio.2017.03.001

[6] Chanmee T, Ontong P, Konno K, et al. Tumor-Associated Macrophages as Major Players in the Tumor Microenvironment[J]. Cancers, 2014, 6(3): 1670-1690.DOI:10.3390/cancers6031670

[7] Wang C, Sun W, Ye Y, et al. In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors for post-surgical cancer immunotherapy[J]. Nature Biomedical Engineering, 2017, 1(2).DOI:10.1038/s41551-016-0011

[8] https://doi.org/10.1038/s41565-018-0328-3

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