代, 丝雨

现在很多人都在讲,无化疗时代要来了。虽然这句话说得有些早,但是也不无道理,新型靶向药给癌症治疗带来的变革确实很大了。 

以卵巢癌为例,既往晚期患者基本就是在反反复复的治疗、复发、再治疗里打转,无病间期越来越短,并逐渐对化疗耐药。而且从临床大数据来看,患者复发次数越多,无进展生存期(PFS)就越短[1]。如何在化疗后,尽量延长缓解时间,是治疗卵巢癌绕不开的关键。

 

根据NCCN指南的推荐,对铂敏感复发上皮性卵巢癌,PARP抑制剂单药即可维持治疗。目前FDA批准的三种用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂奥拉帕利(Olaparib)、尼拉帕利(Niraparib) 、芦卡帕利(Rucaparib)也很争气,在临床研究中都有不俗的表现,大幅提高了入组患者的PFS,特定亚组获益能达到对照组的四倍以上。值得一提的是,NOVA研究证实无论是否具有BRCA突变都能从尼拉帕利治疗中获益[2],对患者这无疑是个好消息。

非BRCA突变患者也能获益[2]
 
另一方面,比起传统药物,靶向药带来的不良反应更少,更有利于患者的依从性,毕竟药物有效的前提还是坚持治疗。 
药物的两张面孔
药物皆有副作用。 

PARP抑制剂也存在一些普遍的不良反应,比较常见的有恶心、呕吐、疲劳等非血液学毒性症状,及贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性症状。临床试验中,少数患者因无法耐受高等级不良反应而被迫中止治疗。

 

倒也不用为此感到焦虑,不良反应与疗效本是同根生,它们都是由药物自身的特性决定的,只不过一个对我们有用,一个没用罢了。正视不良反应,采取科学的手段降低不良反应,它也没什么可怕的。

 

为了搞清楚不良反应从何而来,先简单回顾一下PARP抑制剂的抗癌机制吧

一方面,PARP抑制剂能够阻止PARP蛋白对DNA单链断裂的修复,与癌细胞本身存在的BRCA突变构成协同作用,导致细胞死亡,是为“合成致死”;一方面,PARP抑制剂可以阻止PARP蛋白与DNA的分离,导致其他修复通路也无法作用,癌细胞仍旧死路一条,是为“诱捕”。 

但显然,无论是抑制作用还是诱捕作用,会受到PARP抑制剂影响的应该不止癌细胞。

 

PARP是具有重要生理功能的蛋白家族,PARP1/2是三种获批药物的共同作用靶点。PARP1除了修复DNA之外,还有一系列重要的生理功能,包括在骨髓、血液系统中参与细胞分化;与之类似,PARP2也被证实在红系细胞分化中有重要角色[3]。PARP蛋白还是细胞凋亡caspase相关途径的作用底物,和血小板的产生也有关系[4]。

 

PARP的功能决定PARP抑制剂会对所有细胞产生影响,尤其是那些处于快速分裂的细胞,比如胃肠道上皮细胞、骨髓细胞等等。这就是PARP抑制剂各类不良反应的原因了。

PARP家族功能很多[3]
 
而不同的PARP抑制剂因为其药理特性的差异,临床中出现的不良反应类型和严重程度又各有不同。比如说尼拉帕利的诱捕能力更强,这或许是对血小板影响大的原因。另外,药物的代谢特征也是可能的原因之一。比如在生物药剂分类系统(BCS)中,尼拉帕利属于2类近1类,这意味着它拥有良好的溶解性和高渗透性,生物利用度能够达到73%,更倾向于聚集在癌灶而非外周血;对比4类的奥拉帕利,这可能是奥拉帕利对胃肠道刺激更明显的原因。[12]

二者药物代谢动力学不同

 

暂且不管不良反应的程度如何,只要发生了就得想办法应对。实现理想的治疗效果,前提是坚持合理用药。大数据并不能代表每一个患者个体,个人的饮食习惯、肝肾代谢能力、其他身体状况等高度个性化的因素,是用药时必须考虑的问题。面对可能存在的不良反应,如何通过管理实现疗效和耐受之间的平衡,这就是个性化治疗方案要做到的。 

药物作用最大化,个体化管理三步走
如何把不良反应掌握在手中,不让它成为治疗路上的绊脚石呢? 

治疗的第一步从了解开始。在治疗前,我们就应当知晓药物的信息,对潜在的安全问题做出评估。

 

要知道没有药物是完美无缺的,这需要医患之间的充分沟通,药物可能存在什么样的副反应,有什么方法应对,这都是患者需要知晓的;患者也要对药物抱有合理的预期。在此基础上,对患者的身体状况进行评估,有利于发现易发生不良反应的人群,提前做好对应准备。

 

针对NOVA研究进行的RADAR分析(Rapid Adjustment of Dose to reduce Adverse Reactions)发现[8],基线体重<77kg和基线血小板计数<150000μL可以用于评估患者的不良反应风险,对于满足任一条件的患者,医生就可以在治疗初期快速进行个体化剂量调整。

可见基线体重<77kg或基线血小板计数<150000μL患者3/4级血小板减少症发生概率更高[8]
 
目前正在进行的另一项临床研究PRIMA,正在探索不良反应高风险人群将200mg作为起始剂量的可行性[5]。从临床结果来看,这种策略应当能够显著降低不良反应的发生,帮助患者坚持长期治疗[6]。其实PARP抑制剂的不良反应虽然发生率高,但往往不太严重,通过适当的管理是能够耐受的。

 

第二步,治疗开始后的规范化监测。

 

PARP抑制剂的不良反应主要出现在治疗前三个月,剂量调整稳定之后就都好说了。那么显然这三个月中需要保持密切的随访,尤其是治疗第一个月,需要每周监测血象;治疗满三个月剂量稳定后,保持每月随访;再过一年,就可以两到三个月才随访一次了。

 

此外,少数患者也会出现高血压的问题,需要每月检测一次血压和心率。

 

第三步,也是最后一步,及时解决不良反应。

 

简单点说,对付不良反应有三大手段:等待缓解,对症治疗,减量,具体采取什么手段,还要看患者个体不良反应的类型和严重程度[7]。如果患者能够耐受,就“扛一扛”,有需要可以使用一些药物缓解不良反应,等待症状缓解之后便可以继续治疗,实在无法耐受,减少药量也是可以的。

 

根据既往临床研究的结果分析,在诸多不良反应中,2级及以上的恶心、呕吐、疲劳是最常见的不良反应,也是最可能影响到患者生活质量(QoL)的[8],可以说如何解决它们,是保证患者坚持服药的重中之重。

临床上有一些药物可以缓解不良反应,比如使用丙氯哌嗪、氯西泮、异丙氯吡嗪缓解恶心呕吐,少吃刺激性的食物、保持口腔健康也能够起到一定的作用[9];药物哌醋甲酯能够缓解疲劳,按摩、认知行为疗法、锻炼身体也有效果[10]。

当药物和生活方式无法控制不良反应,那么可以考虑降低PARP抑制剂剂量,以求疗效和耐受之间的平衡。近日,2019年妇科肿瘤学会年会(SGO)上公布的TWiST分析正是要说明这个问题[11]。所谓 TWiST,就是Time Without Symptons of disease or Toxicity,指的是患者无进展生存时间与受药物不良反应影响时间的差值,以此为标准就可以了解患者到底获得了多少“高质量的健康生活”。不良反应纳入的正是2级及以上的恶心、呕吐和疲劳。

在SOLO2中,虽然奥拉帕利组比安慰剂组不良反应率更高,但是其TWiST持续时间增加了7.3个月[12];NOVA结果也类似,BRCA突变-尼拉帕利组对比安慰剂组TWiST增加了2.95年,非BRCA突变组则增加了1.34年[2]。

 

单独看生存质量,无论是BRCA突变存在与否,治疗组和安慰剂组患者反馈是很接近的,也就是尼拉帕利治疗基本不会给患者的生存质量造成负面影响[11],个性化方案果然足以为患者保驾护航。

使用PARP与安慰剂,患者的生存质量一致
 
药量可以减?数据说明一切
PARP抑制剂不良反应管理的最终底线就是减少剂量。这事儿听起来有点没道理——吃药又不是吃饭,怕吃撑就少吃点,吃药也这么“随意”? 

随意是不可能随意的,来看一下临床数据是怎么说的吧。实际上NOVA研究开始一年后,只有23%的患者还在使用初始的300mg剂量治疗,大部分患者更能够接受200mg[8]。

个性化剂量是普遍事件[6]
 
对尼拉帕利来说,大多数患者在治疗第三个月即达到个人的最终调整剂量,此时高等级血液学不良反应的发生率已经很低,三级以上血小板减少发生率仅为0.7%,中性粒细胞减少则为1.6%;非血液学毒性发生了也有很大的下降,与治疗首月对比,恶心从61.9%下降到1.6%,呕吐从19.6%下降到2%,疲劳从32.4%下降到4.9%[6]。奥拉帕利和芦卡帕利与尼拉帕利类似,不良反应往往出现在治疗的前几个周期,从长期来看安全性是有保证的。另外,从2018年CSCO年会上公布的Ⅰ期临床数据来看,尼拉帕利在亚洲患者中安全性特征与西方患者也是相似的

 

有意思的是,减少剂量并不意味着牺牲疗效。研究者对NOVA的数据进行了统计,从达到稳定剂量的第四个月开始统计,减量到200mg或100mg的患者,无进展生存期其实和保持300mg的患者是基本一致的[6]。

左:BRCA突变  右:未突变
 
尼拉帕利在人体内的药物代谢动力学基本是线性的,从剂量可以相对准确地估计出实际暴露量,奇点糕猜想这种可控性或许是权衡减量与疗效的关键之一。不良反应和药物相生相伴,它的存在并不能说明治疗失败,因此草率放弃治疗无异于因噎废食。正确认识不良反应、积极管理不良反应,这才是我们该做的。正如前人所说,药物只对坚持服药的患者有效。

 
参考资料:[1] Hanker L C, Loibl S, Burchardi N, et al. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy[J]. Annals of oncology, 2012, 23(10): 2605-2612.

[2] Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(22): 2154-2164.

[3] Bai P. Biology of poly (ADP-ribose) polymerases: the factotums of cell maintenance[J]. Molecular cell, 2015, 58(6): 947-958.

[4] de Botton S, Sabri S, Daugas E, et al. Platelet formation is the consequence of caspase activation within megakaryocytes[J]. Blood, 2002, 100(4): 1310-1317.

[5] Gonzalez A, Mirza M R, Vergote I, et al. 941PD A prospective evaluation of tolerability of niraparib dosing based upon baseline body weight (wt) and platelet (blplt) count: Blinded pooled interim safety data from the PRIMA Study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy285. 150.

[6] Berek JS, Matulonis UA, Peen U, et al. Safety and dose modifcation for patients receiving niraparib. Ann Oncol 2018; published online Aug 1. DOI:10.1093/annonc/mdy181.

[7] LaFargue C J, Dal Molin G Z, Sood A K, et al. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(1): e15-e28.

[8] Friedlander M, Gebski V, Gibbs E, et al. Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(8): 1126-1134.

[9] Friedlander M, Banerjee S, Mileshkin L, et al. Practical guidance on the use of olaparib capsules as maintenance therapy for women with BRCA mutations and platinum‐sensitive recurrent ovarian cancer[J]. Asia‐Pacific Journal of Clinical Oncology, 2016, 12(4): 323-331.

[10] Moore K N, Monk B J. Patient counseling and management of symptoms during olaparib therapy for recurrent ovarian cancer[J]. The oncologist, 2016, 21(8): 954-963.

[11] Matulonis UA, Walder L, Nøttrup TJ, et al. Time without symptoms or toxicity in patients with recurrent ovarian cancer receiving niraparib maintenance treatment versus placebo: A TWIST analysis of the ENGOT-OV16/NOVA trial. Presented at: 2019 SGO Annual Meeting. March 16-19, 2019; Honolulu, HI. Abstract 1.

[12]Sun K, Mikule K, Wang Z, et al. A comparative pharmacokinetic study of PARP inhibitors demonstrates favorable properties for niraparib efficacy in preclinical tumor models[J]. Oncotarget, 2018, 9(98): 37080.

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