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2017年12月24日,Eisai和Biogen宣布旗下阿尔茨海默病(AD)候选药物,抗β淀粉样原纤维抗体BAN2401在12个月的二期临床试验中,未能达到主要终点。虽然研究者表示会继续完成18个月的观察,但大家心里都明白,又一款新药倒在了AD面前。这不是失败的开始,也远不是结束。2018年1月,辉瑞宣布裁撤整个神经退行性疾病药物研发管线,彻底放弃了AD这个天坑;2月,Merck的BACE抑制剂verubecestat三期临床试验提前宣告失败;5月,强生的BACE抑制剂atabecestat因严重的副作用中止试验;6月,礼来与阿斯利康合作的同类药物lanabecestat同样止步三期。

靶向β淀粉样蛋白药物屡屡失败,研究者们不禁怀疑,这个理论,真的站得住脚吗?

或许我们需要的只是再坚持一下!

7月初,Eisai与Biogen宣布对BAN2401二期临床数据进行了重新分析,当治疗延长至18个月,最高剂量组患者与安慰剂组相比,认知衰退速度明显放缓,脑内β淀粉样蛋白“由阳转阴”!本周三的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC 2018)上,两家企业公布了正式的数据,高剂量组中81%患者β淀粉样蛋白水平显著下降,认知表现下降放缓30%[1]!能够看到Aβ药物表现如此优秀,真想大呼一声有生之年!BAN2401是一种抗β淀粉样原纤维抗体,它可以有选择地结合脑内可溶性的Aβ原纤维,将其中和或清除,防止损伤神经以及形成β淀粉样蛋白沉淀。

本次二期临床试验共纳入了865名患者,分为6个剂量组,最高剂量组每隔双周接受10mg/kg剂量的BAN2401注射,还有1组是安慰剂组[6]。研究采用PET扫描检测患者脑内β淀粉样蛋白水平,Adcoms综合认知测试测定患者认知。鉴于Adcoms是一种新开发的、针对早期患者较轻的认知和功能障碍的评估量表[2],这也是它首次应用于临床试验,因此也有学者质疑,所谓的“认知衰退速度减缓30%”,到底在临床上是什么意义呢,似乎很难评估。

研究者也采用其他量表对患者认知水平进行了评估。在临床试验更加常用的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog)中,与安慰剂组(n=247)相比,采用10mg/kg剂量、每隔双周注射的高剂量组(n=161)患者表现出了47%的认知衰退减缓,其实数据要比Adcoms更漂亮。不过在临床痴呆评分(CDR)中,高剂量组也表现出了26%的下降,但是数据无统计学意义。[3]

从数据来看,治疗进行到第6个月,患者的认知衰退即有好转,但是在第18个月才会表现出统计学差异。

ADAS-Cog分析:高剂量组(绿)认知衰退明显放缓[3]
对患者脑部进行的PET扫描提供了更有力的证据。所有参与者在试验开始时都存在脑内β淀粉样蛋白斑块,18个月后81%高剂量组患者斑块基本消失,斑块平均减少达到70%,最高能够达到93%[4]!
Eisai首席医学官Lynn Kramer认为,采用PET技术也是试验成功的原因之一。较早的研究发现,许多参与者在试验开始时脑内并不存在β淀粉样蛋白斑块,自然也不涉及清除的问题了[5]。在靶向β淀粉样蛋白沉淀的药物中,常见名为淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)的副作用,可能引起脑水肿或出血,停药即可解决。早期的安全性实验表明,BAN2401耐受性良好,副作用发生率比其他治疗方法要更低。高剂量组中16%的患者因ARIA中止治疗,安慰剂组则为6%。在所有参与者中,副作用的发生率不足10%。Kramer声称,“48例ARIA中,只有5例有MRI可以检测的症状,其中只有2例表现出了外在的疾病表征。”[5]

这也带来了另一个问题。具有APOE4突变的AD患者,发生ARIA的几率更高,因此一家监管机构曾要求研究者将APOE4+患者移出高剂量组,随机分配到其他组别

众所周知,APOE4患者病情发展更加迅速,这或许会对研究结果带来一些影响。

阿尔茨海默病协会首席科学馆Maria Carrillo表示,我们应当对这项研究保持“谨慎乐观”。

 不过不管怎么说,在二期临床上同时实现减缓认知衰退和清除β淀粉样蛋白的候选药物,BAN2401还是第一个。此外,Biogen还持有另一款备受期待的新药aducanumab,一种β淀粉样蛋白沉淀的单克隆抗体。该药的两项大型三期临床预计2021年结束。月初公布BAN2401可减缓早期AD患者疾病进展后,Biogen股价一天之内上涨19.6%,是14年来最大涨幅;Eisai则在两天内飙升40%[6]。目前Eisai和Biogen已经在着手与FDA沟通,准备为BAN2401申请快速审批通道。

期待很快能有新药面世,患者们已经等得太久了。

 

参考资料:

[1]https://www.nytimes.com/2018/07/25/health/alzheimers-dementia-drug-treatment.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27010616

[3]https://endpts.com/eisai-biogen-outline-an-impressive-30-and-47-advantage-for-their-alzheimers-drug-ban2401/

[4]https://www.cnbc.com/2018/07/25/biogen-and-eisai-unveil-ban2401-alzheimers-disease-trial-results.html

[5]https://www.cnn.com/2018/07/25/health/alzheimers-dementia-drug-ban2401-biogen-eisai-study/index.html

https://apnews.com/601edc06c69247828f4ef25c2b18a5f8/Hopes-rise-again-for-a-drug-to-slow-Alzheimer’s-disease

[6]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01767311?term=BAN2401&rank=2

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