周伦 周伦

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在刚刚过去的11月下旬,礼来官方宣布,投入数亿美元研究经费的阿尔茨海默病药物,β淀粉样蛋白抗体Solanezumab的III期临床试验没有达到预期结果。礼来股价应声下跌近20%。朋友圈随即被「我们都是礼来人」占领。

尽管如此,华尔街仍旧对Biogen的同类药物aducanumab充满信息。顶级期刊《自然》也撰文称,「失败的阿尔茨海默病药物打不倒β淀粉样蛋白理论」(1)。毕竟在3个月前,《自然》还以封面的形式隆重的介绍了Biogen的aducanumab,因为Biogen的早期研究表明,aducanumab可以有效减少轻度阿尔茨海默病患者大脑内的β淀粉样蛋白斑块(2)。这也是个花了数亿美元的药物。

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虽然,治疗阿尔茨海默病的药物在一个接一个地倒下,但是巨大的市场需求,还是在不断的刺激药企研发新的药物。现在科学界不把鸡蛋放到β淀粉样蛋白一个篮子里了,也开始探究Tau蛋白抑制剂、BACE1蛋白抑制剂、基因治疗、抗癌药物bexarotene等等疗法。

但是,目前这些方法,还是没有跳出利用药物治疗阿尔茨海默病的框框。

啥?!治病还能不用药,而且是阿尔茨海默病这种「神坑级」的疾病。

对,一开始看到这个研究奇点糕也不敢相信自己的眼睛。但是看着看着,我就颤抖了啊。我赶紧告诉奇点编辑部,「有个关于阿尔茨海默病的超级颠覆重磅研究,简直简直简直逆天了!」显然,在这个奇妙的研究面前,奇点糕已经词穷了。

不卖关子了,说事儿。今天早上,《自然》刊登了MIT神经科学Picower教授、Picower研究所主任Li-Huei Tsai博士团队的研究论文,Tsai博士团队用特殊频率的LED灯消除了小鼠大脑里的阿尔茨海默病的「万恶之源」β淀粉样蛋白(3)。Tsai博士发现,利用她们特制的LED灯,可以在1个小时之内,消除小鼠海马体中40%-50%的β淀粉样蛋白,治疗时间越长,β淀粉样蛋白消除的越多。Hannah F. iaccarino和Annabelle c. Singer是本文的共同第一作者。

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▲Li-Huei Tsai博士

你敢相信自己的眼睛吗?是LED灯哦。要不是因为发在了《自然》上,还是MIT几个大牛科学家做的,我是不相信的。那这是怎么回事儿呢?这个原理还是挺复杂的,我尽量说清楚。

大概没有人没听说过脑电图吧。实际上我们大脑里面的信号传递是以电的形式,在各个神经元之间传播的,而且这个传播还有一个特定的频率。这个频率跟电影的帧数很像的,有12帧,24帧,48帧,还有李安的120帧,说白了就是每秒切换多少张照片。我们的大脑里的神经细胞,也是以固定的频率在刷频,如果他们不按照固定的频率来,各搞各的,估计我们应该是处于精神错乱状态。换成电影的话,就是我们经常看到的花屏。

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▲正常情况下我们有思想活动时大脑神经细胞的信号传递状态

一般而言,在我们进入深度睡眠状态的时候,信号在神经元之间的传播频率是每秒数次,大脑基本上是停止活动的状态;如果我们清醒过来,且处于一般的状态下,每秒大概是10-30次,这个闪烁频率叫β波;如果每秒达到30-90次,就叫γ波,这个状态是跟高度精神活动相关联的。如果再高的话,估计大脑就宕机了。

▲不同状态下大脑的信号传递频率差异较大(每个状态下的具体界限并非泾渭分明)
▲不同状态下大脑的信号传递频率差异较大(每个状态下的具体界限并非泾渭分明)

科学家已经观察到,在大脑损伤、精神分裂和阿尔茨海默病等患者的大脑里,他们的大脑γ波被扰乱了(4; 5)。但是这是阿尔兹海默病的原因还是结果呢?这是个问题啊。

▲AD患者神经的γ波状态
▲AD患者神经的γ波状态

「包括我自己在内的很多神经学家,一直认为γ波就是传递信号和信息的,我们不认为它有能力改变神经细胞的生理状态。」没有参与本研究的加州大学神经学教授Vikaas Sohal告诉大西洋月刊,「如果把γ波比作运行在大脑上的软件的话,它就是个可以改变硬件的软件。」

▲健康人与AD患者大脑γ波比较,差异的确很明显
▲健康人与AD患者大脑γ波比较,差异的确很明显

原来问题在这里,科学家认为γ波的变化是果,不是因。所以,一直以来科学家都在基因和分子层面寻找阿尔茨海默病的发病原因和治疗方法,而忽略了神经元之间的连接与疾病之间的关系。这个γ波恰恰是各个神经元之间的连接方式。既然它在阿尔茨海默病患者的脑子里变了,那就要看看这种变化对大脑有什么影响。这就是Tsai博士团队研究的初衷。

首先,Tsai博士团队拿到了因基因突变导致阿尔茨海默病的小鼠。这些小鼠大脑里还没有β淀粉样蛋白积累,小鼠也没有表现出明显的患病症状。但是Tsai博士发现,这些小鼠在学习和思考的时候,γ波明显低于正常值。

接下来,估计你也能想到,就是想办法把小鼠的γ波提升到正常的范围内。这个时候,还在试验早期,Tsai博士团队没有想到用LED灯管用。所以就找到了MIT光遗传学领域大牛Edward S. Boyden博士,在小鼠的神经细胞上植入了光受体,然后在小鼠的大脑里植入光源。让光源的闪烁频率为每秒40次。结果就出现了文章开头那一幕,照射一个小时,小鼠海马体的β淀粉样蛋白减少了40%-50%。当然,这个每秒40次不是一下子就找到的,他们在每秒20次到80次都试了,发现只有40次好使,其他都不管用。

▲植入大脑的光源以一定的频率闪烁,激活神经细胞,让它们以特定的频率传递信号
▲植入大脑的光源以一定的频率闪烁,激活神经细胞,让它们以特定的频率传递信号

其实实验结果到这个地步,应该已经很让人震惊了。但是,Tsai博士和同事Emery Brown想,是不是可以利用非侵入性的外部光源呢?这些光,通过双眼也可以传递到大脑深处啊。于是他们就只做了闪烁频率为每秒40次的LED灯,用这个刺激小鼠。他们惊奇地发现,小鼠大脑视觉皮层的γ波频率真的提高了,β淀粉样蛋白也减少了一半。但是,在24小时之内,β淀粉样蛋白的水平又恢复到原始水平。这真不是个好现象。

▲外部的光源可以通过眼睛激活大脑神经
▲外部的光源可以通过眼睛激活大脑神经

后来Tsai团队尝试了在连续7天的时间里,每次都给小鼠光刺激一小时。结果发现,不仅小鼠大脑视觉皮层里的β淀粉样蛋白团块儿减少了,游离的β淀粉样蛋白也显著减少了。目前还不清楚这一状态可以在停止治疗之后保持多久。

此外,Tsai团队还发现,提高大脑的γ波频率还可以降低大脑中Tau蛋白的浓度。这个Tau蛋白是近年来逐渐被学界认可的新标志物,针对这个蛋白的药物有TauRx Therapeutics的LMTX,这个药物在早期的临床研究中效果较好。从今年7月份公布的III期临床数据来看,看上去还是有效果的,但是还有待后续分析。

▲小鼠被暴露在特定频率的LED光源下接受治疗
▲小鼠被暴露在特定频率的LED光源下接受治疗

那γ波是如何让β淀粉样蛋白和Tau蛋白消失的呢。Tsai团队发现,在用LED灯照射之后,β淀粉样蛋白的产出速度降低了,大脑中一些消灭β淀粉样蛋白的细胞的能力增强了。就这样双面出击,干掉了大脑中的β淀粉样蛋白。

好了,到这里,Tsai团队的这个研究基本是说清楚了。目前她们团队的研究生还在加紧做深入的研究。例如,特定频率的LED灯是不是可以通过双眼激活其他区域的大脑呢?要是不行的话,这个研究也就是白瞎了。但是让人欣喜的是,Tsai团队并行的初步研究结果表明,这个是可以做到的。具体怎么做,估计还要等她们下一篇研究论文。

▲在外部光源干预的情况下,大脑内部的特定细胞清理β淀粉样蛋白能力增强
▲在外部光源干预的情况下,大脑内部的特定细胞清理β淀粉样蛋白能力增强

她们还在忙着研究,LED灯在消除β淀粉样蛋白之后对小鼠行为模式的影响,是不是真的可以治疗,或者缓解阿尔茨海默病。对于这一点,Tsai博士应该也是有信心的,因为早在2012年加州Gladstone研究所的神经学家Jorge J. Palop就发现,恢复阿尔茨海默病小鼠的γ波,可以改善小鼠的记忆力(5)。她们还要研究这种LED灯提高γ波频率的方法是不是也可以用于治疗其他精神疾病。

总体看来,如果学界一直坚持的「β淀粉样蛋白」是正确的话,Tsai团队的研究真的有可能彻底变革阿尔茨海默病的治疗。

当然,这个实验目前是在小鼠体内完成的,尽管给我们带来了非常惊喜的结果,但是我们也要意识到,在这个领域很多在动物身上灵的,放人身上就不灵了。

▲恢复特定的节律之后,β淀粉样蛋白开始消失
▲恢复特定的节律之后,β淀粉样蛋白开始消失

「这是个大大的『如果』,」Tsai博士在接受MIT记者采访的时候表示,「但是如果这个方法在人体内一样起效,我敢说这个方法的潜力是巨大的,因为它是无创的,是如此的方便。」

实际上,这个方法的好处还不仅是无创。它还不需要吃药,没有严重的副作用是肯定的了。更重要的是,这个东西做临床研究该有多方便啊,不用生产药,每个患者发个灯就好了(别当真),可以节省多大一笔开支。

那这么好的方法,啥时候才能走向临床呢?就在今天《自然》发布这篇研究论文之后,Cognito Therapeutics就对外宣布,Cognito已经从MIT那里获取了Tsai和Boyden博士这项发明的全球独家授权。而Tsai和Boyden博士也是这家公司的创始人。后续的临床研究应该是Cognito全力承办。

▲Cognito Therapeutics主页
▲Cognito Therapeutics主页

当然,在这个设备没有得到临床验证之前,我们自己还是不要轻易去尝试,好像多开个灯没啥影响,但是情况或许没我们想象的那么简单。让我们祝福Tsai博士和Boyden博士,祝福Cognito Therapeutics,希望他们早日证实,并把技术转化成产品,在我们老了之后,床头能有这盏灯。

参考资料:

【1】Dolgin AAE. 2016. Failed Alzheimer’s trial does not kill leading theory of disease. Nature 540

【2】Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, et al. 2016. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537:50-6

【3】Iaccarino HF, Singer AC, Martorell AJ, Rudenko A, Gao F, et al. 2016. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540:230-5

【4】Palop JJ, Chin J, Roberson ED, Wang J, Thwin MT, et al. 2016. Aberrant Excitatory Neuronal Activity and Compensatory Remodeling of Inhibitory Hippocampal Circuits in Mouse Models of Alzheimer’s Disease. Neuron 55:697-711

【5】Verret L, Mann Edward O, Hang Giao B, Barth Albert MI, Cobos I, et al. 2016. Inhibitory Interneuron Deficit Links Altered Network Activity and Cognitive Dysfunction in Alzheimer Model. Cell 149:708-21

【6】http://news.mit.edu/2016/visual-stimulation-treatment-alzheimer-1207

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