谭, 硕

“土地平旷,屋舍俨然,有良田美池桑竹之属……”五柳先生笔下安宁美好的世外桃源也曾让奇点糕心驰神往过。《桃花源记》只是文学创作的虚构,但美国的确有着一群过着隐居生活的人——阿米什人(Amish),他们住在乡间,恪守传统的宗教信条和简朴生活方式,至今仍然点油灯、坐马车,也堪称是现代版的桃花源中人了。

阿米什人并不完全拒绝现代科技,更多是不希望沦为科技的奴隶
阿米什人并不完全拒绝现代科技,更多是不希望沦为科技的奴隶

这样一群几近与世隔绝的人,却在近日登上了《科学》子刊《科学进展》(Science Advances)美国西北大学的研究团队发现,一部分阿米什人中存在特定基因的功能缺失突变,他们的血栓形成显著减少,患糖尿病、心血管疾病等年龄相关疾病的风险下降,因此寿命平均达到了85岁,比本就是长寿群体的阿米什人整体还要多活10年[1]!这是首个被发现有抗衰老作用的基因突变而且科学家们已经找到了与这种突变效果相似的药物,目前已开始临床试验[2]!

“健康地老去”目前还只是一种梦想,因为年龄实在会增加太多慢性疾病的发病风险,而对付这些疾病就已经颇为不易了,抗衰老就更是难上加难,某种程度上来说,攻克衰老也可以算是医学研究的终极目标之一[3]。只可惜,除了限制卡路里摄入量[4],目前还很少有方法能有效预防老年常患的糖尿病、心血管病等疾病,从而延长寿命[5]。

想要健康地老去,先问问身子骨同不同意吧……
想要健康地老去,先问问身子骨同不同意吧……

在对衰老机制的探索中,与凝血功能和血栓形成有关的纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)进入了科学家们的视线。这种物质插手了端粒长度缩短导致的细胞复制性衰老[6]、2型糖尿病中的胰岛素抵抗[7]等过程,也与冠心病的发病风险有关[8],对PAI-1进行选择性抑制使小鼠的寿命延长了四倍[9]!

但PAI-1真的就是解锁抗衰老谜题的密钥之一吗?动物实验的良好结果毕竟不能解释所有问题。多年来一直探索PAI-1相关课题的美国西北大学教授Douglas Vaughan想起了20余年前看过的一例病例报告:一位小女孩在简单的头皮血肿手术中险些因大出血而丧命,当时进行的基因测序显示,小女孩体内编码PAI-1的SERPINE1基因出现纯合的功能缺失突变,导致PAI-1缺乏,凝血功能异常,进而发生大出血[10]。

论文通讯作者Douglas Vaughan教授
论文通讯作者Douglas Vaughan教授

这位小女孩正是来自当地的阿米什人社区,由于宗教信仰,阿米什人往往多近亲通婚,因此携带相同基因突变和患遗传病的几率相对较高,研究人员后来又在她的同社区居民当中发现了19例同样存在该基因纯合突变的PAI-1缺陷患者[11]。这可以说是用来验证PAI-1对人体影响的天然队列啊

2015年5月,Vaughan教授带领的研究团队来到了印第安纳州小城Berne。两天之内,好奇的阿米什人们坐着马车聚到研究人员设立的检查站进行检测,研究人员最终完成了对177名年长的阿米什人基因测序、端粒长度测定和其他方面的身体指标检查。

研究人员共找到了43位SERPINE1基因缺失突变的携带者,他们的平均寿命比生活方式相近的同社区受试者要长10年!同时他们的白细胞端粒长度也比非携带者长10%,而端粒长度是衡量衰老和老年人死亡风险的重要指标[12]。为排除生活方式的影响,研究人员还对非携带者和美国整体人群进行了比较,发现阿米什人的血糖、血压等指标也与整体人群相近,看来长寿还真要归功于SERPINE1基因突变导致PAI-1低水平,带来的一系列代谢有益改变

绿色部分就是端粒了,关于端粒与衰老关系的研究可是拿过2009年诺贝尔奖的
绿色部分就是端粒了,关于端粒与衰老关系的研究可是拿过2009年诺贝尔奖的

进一步的分析显示,SERPINE1基因缺失突变的携带者无一患糖尿病,空腹胰岛素水平也比正常人低28%,可以说是实现了“糖尿病免疫”!在心脑血管状况方面,缺乏PAI-1的突变携带者没有血栓拖累,也体现了血管的“年轻化”。因此研究人员认为,SERPINE1基因缺失突变确实可以降低糖尿病和心脑血管疾病风险,使人更加长寿

当然,有读者肯定会问:只找到第一个有益的基因突变,那没有突变的其他人怎么办?既然确认了PAI-1低水平可以预防多种疾病,那还可以依靠药物啊。Vaughan教授已与日本东北大学宮田敏男教授团队合作开发PAI-1的口服抑制剂,目前在日本完成了临床I期试验,西北大学也在计划向FDA提交该药(TM5614)调节2型糖尿病患者胰岛素敏感性的临床试验申请,若顺利获批,则将在6个月内开始试验。

永葆青春的泉水,是很多西方神话传说里必不可少的情节
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虽说携带SERPINE1纯合突变的阿米什人凝血功能会减弱,但这些人只占基因突变携带者整体的16%,大多数突变杂合携带者并没有表现出异常。Vaughan教授非常看好这种药物治疗的前景。“使用PAI-1抑制剂对人进行长期治疗是可以想见的,这次的受试者中有些人已年过八旬,一生都存在PAI-1水平低下,但也没有出现任何不良状况,事实上他们还更加健康长寿了。”[13]

奇点糕不由得想起,科学家们在十多年前发现的抵抗艾滋病的“幸运突变”[14],也许有时候造物主就是这么爱玩,赐予人类抵抗疾病的利器,却让它们隐在人海之中,须得苦苦寻觅。这次找到的,会不会就是隐藏在人体自身的,与传说相符的“年轻之泉”呢?

参考资料:

1.http://advances.sciencemag.org/content/3/11/eaao1617

2.https://news.northwestern.edu/stories/2017/november/amish-live-longer-healthier-internal-fountain-of-youth/

3.Kaeberlein M, Rabinovitch P S, Martin G M. Healthy aging: The ultimate preventative medicine[J]. Science, 2015, 350(6265): 1191-1193.

4.Colman R J, Anderson R M, Johnson S C, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys[J]. Science, 2009, 325(5937): 201-204.

5.López-Otín C, Galluzzi L, Freije J M P, et al. Metabolic control of longevity[J]. Cell, 2016, 166(4): 802-821.

6.Kortlever R M, Higgins P J, Bernards R. Plasminogen activator inhibitor-1 is a critical downstream target of p53 in the induction of replicative senescence[J]. Nature cell biology, 2006, 8(8): 877-884.

7.Festa A, D’Agostino R, Tracy R P, et al. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2002, 51(4): 1131-1137.

8.Song C, Burgess S, Eicher J D, et al. Causal Effect of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 on Coronary Heart Disease[J]. Journal of the American Heart Association, 2017, 6(6): e004918.

9.Eren M, Boe A E, Murphy S B, et al. PAI-1–regulated extracellular proteolysis governs senescence and survival in Klotho mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(19): 7090-7095.

10.Fay W P, Shapiro A D, Shih J L, et al. Complete deficiency of plasminogen-activator inhibitor type 1 due to a frame-shift mutation[J]. New England Journal of Medicine, 1992, 327(24): 1729-1733.

11.Fay W P, Parker A C, Condrey L R, et al. Human plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) deficiency: characterization of a large kindred with a null mutation in the PAI-1 gene[J]. Blood, 1997, 90(1): 204-208.

12.Cawthon R M, Smith K R, O’Brien E, et al. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older[J]. The Lancet, 2003, 361(9355): 393-395.

13.https://www.aaas.org/news/study-amish-suggests-mutation-linked-longer-life-span

14.Stephens J C, Reich D E, Goldstein D B, et al. Dating the origin of the CCR5-Δ32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes[J]. The American Journal of Human Genetics, 1998, 62(6): 1507-1515.

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