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生命科学,有意思!

在刚刚闭幕的2019年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,HER2阳性乳腺癌的治疗,又传来激动人心的消息。

改写HER2阳性乳腺癌治疗史的APHINITY研究,迎来了随访六年的结果。

数据振奋人心——患者能从治疗中长期获益,而且随着随访时间的延长获益更加明显了

相比于曲妥珠单抗联合化疗这个对照组,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的疗法让患者6年内的复发风险下降达23%,绝对获益从3年的0.9%增加到2.8%,提升超200%。淋巴结阳性的高危人群获益尤为显著,6年无浸润性复发生存率近88%,绝对获益达到4.5%

▲ 六年随访的总体获益情况
▲ 六年随访的总体获益情况

由于随访时间的延长,受益人群更大了。要知道,HER2阳性早期乳腺癌,在前5-6年是复发最多的时期,现在前6年无浸润性肿瘤复发生存率竟达到90%以上,这是相当不易的。

此外,激素受体阳性和阴性患者在6年的随访时间内也表现出高达3%和2.4%的绝对获益。

本次APHINITY六年数据的更新,通过更长的随访时间进一步证实了双靶在HER2阳性乳腺癌治疗辅助治疗中的优势。更重要的是,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗,是目前唯一能让患者显著获益的辅助治疗双靶联合方案

为了深入理解APHINITY研究六年随访数据的价值和意义,我们和复旦大学附属肿瘤医院的李俊杰教授聊了聊。接下来,咱们从头开始。

改写HER2阳性乳腺癌治疗史

1987年,是乳腺癌治疗史上具有里程碑意义的一年。

这一年,由加州大学洛杉矶分校科学家领衔的研究团队,在顶级期刊《科学》上发表重要研究成果,他们发现有20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达[1]。

从那时起,HER2阳性乳腺癌就成为独立的分类。科学家很快就发现,相较于其他类型的乳腺癌,HER2阳性乳腺癌恶性程度更高、进展速度更快,而且更容易发生转移复发。

▲ HER2家族(DOI:10.3390/cancers10100342)
▲ HER2家族(DOI:10.3390/cancers10100342)

之前的研究表明,如果只进行手术和辅助化疗,而不接受靶向治疗,那么10年内的复发风险高达40%,手术后1-5年是最容易复发的时段[2]。

这导致HER2阳性乳腺癌一度被称为“最凶险的乳腺癌”。靶向HER2的单抗药物的诞生,改变了这一局面。

十一年后的1998年,针对HER2阳性乳腺癌患者的大型III期临床试验结果公布,曲妥珠单抗与化疗药物的联用,减缓了患者的肿瘤进展,延长了患者的生存期[3]。同年,FDA批准曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

随后曲妥珠单抗又加入到HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗之中,这也让患者的十年复发率从40%直降到27%[4]。这也让曲妥珠单抗联合化疗的1年治疗,成为该患者群体的标准疗法。

“有了抗HER2治疗之后,患者复发的峰值不是往后移,而是直接的下降。”李教授说,“这就说明抗HER2治疗不是延迟患者的复发,而是让一些可能复发的患者不复发,实现了临床治愈。”

▲ 李俊杰教授在SABCS
▲ 李俊杰教授在SABCS

不过这个结果并不完美,虽然有曲妥珠单抗治疗之后,复发的峰值下降了,但是仍然有一小部分患者会复发。而且在近20年的时间内,再也没有药物能在曲妥珠单抗的基础上,进一步提升患者的获益率

“在APHINITY研究开展之前,有大量的联合化疗甚至其他靶点药物的辅助治疗上过临床,但基本都没有获得阳性结果。”李俊杰教授说。

直到另外一种靶向HER2的单抗帕妥珠单抗的诞生。

与曲妥珠单抗结合HER2,并促使免疫细胞杀死癌细胞的作用机制不同,帕妥珠单抗主要通过阻止HER2二聚化发挥抗癌的作用。从底层机制的角度讲,它俩的抗癌方式是互补的

▲ 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的作用机制图(图片来源:Anticancer Research)
▲ 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的作用机制图(图片来源:Anticancer Research)

在HER2阳性转移性乳腺癌患者中,将帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用,竟然还能将患者的无进展生存期和总生存期分别延长6个月和15.7个月[5,6]。这也让双靶治疗成为晚期HER2阳性患者的一线标准治疗方式。

而且,作为新辅助治疗方案的一部分,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用,甚至让超过60%的患者在手术前就实现体内肿瘤细胞消失的壮举(也就是病理学完全缓解率)[7,8],并已经获得FDA的批准。帕妥珠单抗取得的成绩,让人赞叹。

难怪李俊杰教授也认为,由于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在晚期乳腺癌和新辅助中的成功,HER2阳性患者需要更好更强的抗HER2辅助治疗

帕妥珠单抗的加入,或许也会改变HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗方案。

双靶辅助治疗的唯一阳性结果

2011年底,在纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Jose Baselga等的领导下,APHINITY这项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、双臂国际性研究,在4800余名HER2阳性早期乳腺癌患者中展开,以评估帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗(与曲妥珠单抗联合化疗相比)作为辅助治疗的疗效和安全性。

2017年,研究的主要重点数据发布在顶级医学期刊《新英格兰医学期刊》上[9]。

▲ 2017年NEJM论文首页
▲ 2017年NEJM论文首页

总体来看,与曲妥珠单抗联合化疗相比,使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的术后辅助治疗方案,使早期HER2阳性乳腺癌患者的乳腺癌复发或死亡风险(无浸润性疾病生存,iDFS)下降19%

具体来看,以3年为时间截点,使用帕妥珠单抗为基础治疗的患者中,有94.1%没有出现乳腺癌复发,而使用曲妥珠单抗联合化疗治疗的患者中,这一数字为93.2%。

帕妥珠单抗治疗的安全性与之前的研究结果一致,患者心脏不良反应事件发生率低,且未发现新的安全问题。

尽管三年的数据已经让研究人员振奋不已,不过在研究人员看来,帕妥珠单抗的长期获益优势还没有完全释放出来。

“随访时间越长,可能出现的事件数就越多,在这种情况下,我们就能更好的判断双靶治疗给患者带来的获益效果。”李俊杰说。

▲ APHINITY研究3年数据图
▲ APHINITY研究3年数据图

李教授这句话究竟是什么意思呢?我们先一起来看看Saranya Chumsri等,近期刚刚发表在美国临床肿瘤学会旗下《临床肿瘤学》期刊上的最新研究成果[10]。

这个研究发现,HER2阳性早期乳腺癌患者,在接受曲妥珠单抗联合化疗的治疗之后,复发高峰与激素受体状态密切相关。那些激素受体阴性的患者,复发高峰在辅助治疗之后的2年左右,而激素受体阳性的患者,复发高峰在辅助治疗之后的3年左右。

这个结果说明,对于激素受体阴性的患者而言,我们很容易在三年的时间内观察到患者能否从双靶辅助治疗中获益,衡量的一个关键数据就是两年的复发情况,也就是李教授口中的事件数,只要是下降了,那必然是获益的。实际情况确实是下降不少。

但是对于那些激素受体阳性的患者来说,三年这个出数据的时间点,就不是那么能体现双靶辅助治疗的优势了。因为即使你不用帕妥珠单抗,患者的复发高峰也是出现在3年左右,也就是说,激素受体阳性的乳腺癌可能还没有发威。这样的话,加了帕妥珠单抗的优势,在三年这个时间就凸显不出来。

▲ 激素受体阴性和阳性的复发高峰图
▲ 激素受体阴性和阳性的复发高峰图

举个例子来说,每年的秋冬季节是吃桔子的时候。我们都知道桔子如果保存的不好,很容易腐烂。我们假设买回家的桔子腐烂高峰出现在第3天,我们买了一种防腐剂,想看看它保存桔子的效果。

于是,我们把买回家的桔子分成两份,一份不加防腐剂,一份加防腐剂。很显然,在桔子腐烂高峰,也就是第三天到来之前,我们肯定很难看到防腐剂的效果。如果我们将观察的时间延长到6天,就很容看出,防腐剂是不是有效了。

这样一来是不是就很容易理解了。这就是李教授说的,随访时间越长,事件数越多,治疗效果才能越明显的突显出来。

因此,需要更长时间的随访,才能观察到帕妥珠单抗对激素受体阳性的乳腺癌有没有效。这也是为什么APHINITY研究设计成10年随访的原因。

六年数据发布,双靶治疗让患者长期获益

搞清楚了上面那个问题,我们就能很容易理解,为什么APHINITY研究的六年数据比三年数据好那么多了。

因为,随着时间的推移,激素受体阳性的乳腺癌也开始发威了,帕妥珠单抗压制这个亚型的乳腺癌的实力,也就体现出来了

实际上,除了淋巴结状态、激素受体状态之外,肿瘤大小、病理分级和脉管浸润等因素均可影响HER2阳性早期乳腺癌的复发,且呈现不同的复发特征,更长期的随访将进一步明确双靶在这类人群中的获益。

▲ 激素受体阳性和阴性的6年随访获益情况
▲ 激素受体阳性和阴性的6年随访获益情况

“APHINITY研究的6年数据提示我们,如果患者符合这个研究的入组标准,那么医生一定要告诉患者她们能从双靶加化疗中长期获益,这是个标准的治疗策略。”李俊杰教授在谈到APHINITY研究6年数据发布的意义时说。

实际上,在2019St Gallen国际乳腺癌共识中,已推荐分期II-III期的HER2阳性乳腺癌辅助治疗的患者,优选含帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的治疗方案

早在去年年底,帕妥珠单抗就已经在中国正式获批,与曲妥珠单抗和化疗联合用于早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗!而且,在今年的11月份,帕妥珠单抗辅助及新辅助适应症进入了国家新的医保目录,曲妥珠单抗早在2017年就已经被纳入医保目录

预计从2020年1月1日开始,中国高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者就能享受到国家政策的惠民。

 

参考资料:

[1].Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987, 235(4785): 177-182.

[2].Strasser-Weippl K, Horick N, Smith I E, et al. Long-term hazard of recurrence in HER2+ breast cancer patients untreated with anti-HER2 therapy[J]. Breast Cancer Research, 2015, 17(1): 56.

[3].Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.

[4].Perez E A, Romond E H, Suman V J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(33): 3744.

[5].Baselga J, Cortes J, Kim S, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2012, 366(2): 109-119.

[6].Swain S M, Baselga J, Kim S, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(8): 724-734.

[7].Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.

[8].Swain S M, Ewer M S, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J]. Annals of Oncology, 2017, 29(3): 646-653.

[9].von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(2): 122-131.

[10].Chumsri S, Li Z, Serie D J, et al. Incidence of Late Relapses in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Receiving Adjuvant Trastuzumab: Combined Analysis of NCCTG N9831 (Alliance) and NRG Oncology/NSABP B-31[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019.

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