应雨妍 应雨妍

科技点亮生活

在电影中,科学家往往会在某一瞬间被灵感击中,一时间迷雾散尽,茅塞顿开,实现他们科学生涯的传奇反转。然而这种事情几乎从来没有在现实中发生过,即便是在那些绝顶聪明的家伙身上也鲜有发生。

一个梦幻的时代

在旧金山工业园区附近的一间酒吧,两位学者模样的人正在激烈地讨论问题,他们时而争论,时而沉思,转眼间又把一整张餐巾纸写的密密麻麻。

这两位科学家看上去风格迥异。身着蓝色衬衣的Ira Mellman看上去睿智而犀利;而一身黑色打扮的华人科学家Dan Chen则看上去聪明又热情。但他们的确又有很多相同之处。

首先,他们都是顶尖的科学家。Ira Mellman是闻名世界的分子生物学家,前耶鲁大学教授;而Dan Chen则是斯坦福大学癌症中心的肿瘤学家。同时,他们又都放弃了惬意的学术生涯,转而投身于风起云涌的新药研发领域。

重要的是,他们都对癌症免疫治疗充满热情,他们无时无刻不在讨论一个让他们着迷的蛋白质分子:PD-L1

在我们人体中,不少正常的细胞表面都携带PD-L1蛋白,它们可以与免疫警察T细胞表面的PD-1蛋白结合,从而抑制免疫反应,而很多癌细胞表面也会产生PD-L1。

这样一来,一旦癌细胞靠近免疫细胞,将它的PD-L1结合到免疫细胞的PD-1蛋白上,免疫反应就会被抑制。狡猾的癌细胞就可以通过这种类似踩刹车的方式,逃脱免疫监视。

Dan Chen(左)和Ira Mellman(右)

时间回到2006年。这一年,著名的抗体药物研发公司Medarex公司开始了PD-1抑制剂的临床试验。而此时,身在耶鲁大学的Ira教授已经撰写了不少有关PD-L1的文章,Chen也已经对PD-L1表现出了极大的兴趣。

站在这个时间点上,PD-1/PD-L1抑制剂还没有展现出改变世界的魔力。然而Ira和Chen却都敏锐地意识到:这将是一个改变癌症治疗范式的,千载难逢的机会。

2007年,Ira教授加入基因泰克,成为癌症免疫治疗领域副总裁。随后,Chen也应邀加入Ira的团队。

随后几年,癌症免疫治疗飞速发展,不断有新的研究填补我们对于癌症免疫的认知空白。2013年,Ira和Chen联手在《免疫学》杂志上发表了一篇优美的综述,用一个癌症免疫循环圈示意图,简洁生动地展示了癌症免疫纷繁复杂的格局[1]。

这张癌症免疫循环示意图展示了癌症免疫中几大重要环节,任何一个环节上出现问题,最后都会导致免疫系统无法有效清除癌细胞。 图片来源:《免疫学》
这张癌症免疫循环示意图展示了癌症免疫中几大重要环节,任何一个环节上出现问题,最后都会导致免疫系统无法有效清除癌细胞。
图片来源:《免疫学》

2016年5月18日早上10:05,Ira和Chen被兴奋的同事团团包围:他们刚刚得知,阿替利珠单抗(Atezolizumab)通过FDA加速审批,批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌

这一刻,10年间的日日夜夜像电影画面一样在Ira和Chen大脑中闪过。不过对于他们来说,这不是结束,这只是另一个激动人心的开始。

打破30年困局

肺癌猛于虎。

肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。也是我国男性最常见的癌症,2018年,我国约有77.4万的新增肺癌病例,约有69万人死于肺癌。而这其中,小细胞肺癌又是猛虎中的猛虎。

小细胞肺癌患者整体的5年生存率只有6%,甚至低于胰腺癌的8%。因此,这两大癌症,也是美国国家癌症研究所(NCI)认定需要重点攻克的“顽固型难治癌症”。

此前,晚期小细胞肺癌的标准治疗方案是含铂化疗。但化疗治疗之后,癌症仍然极其容易复发,再加上转移速度快,晚期小细胞肺癌患者的中位生存期只有大约10个月。

然而,30年的困局,终于被免疫治疗打破了。

2018年的秋天,阿替利珠单抗联合化疗,取得了广泛期小细胞肺癌一线治疗的成功,打破了小细胞肺癌治疗三十年的沉寂。这项历史性的突破,分别在2019年3月和2019年9月,被美国FDA和欧盟EMA正式批准了适应症

IMpower133试验的结果,发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上:与卡铂+依托泊苷的标准化疗联合使用时,阿替利珠单抗把患者的总体生存期(OS)从10.3个月延长到12.3个月[2]。

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突破性的生存期延长之外,免疫治疗的另外一大优势——长期获益也在该试验中得到了体现。从无进展生存期(PFS)角度来看,在阿替利珠单抗治疗后12个月,仍然能保持病情不进展的患者,比例足足是单纯化疗组的两倍还多

阿替利珠单抗治疗的整体安全性也比较好,并没有在原有化疗的基础上,导致治疗相关不良事件的整体升高,而且患者的上肢和胸部疼痛、呼吸困难等癌症导致的症状整体也有所缓解,生活质量得到了改善[3]。

有质量的生存期延长,能给一部分患者带来长期获益,治疗中亚组整体的普遍获益,加上安全性好,这些优势让阿替利珠单抗联合化疗的方案,在被FDA和EMA批准后,很快横扫了各路临床指南,成为小细胞肺癌治疗的全新首选

圆梦肺癌

除了在小细胞肺癌上的优异表现之外,阿替利珠单抗在非小细胞肺癌一线治疗上,也都交出了良好的数据。

先说IMpower150试验,也就是在安维汀+双药化疗(BCP)方案上升级,让阿替利珠单抗成为第一种一线治疗成功的PD-L1抑制剂的试验。加上阿替利珠单抗之后,免疫治疗的四药联合,就叫ABCP方案。

IMpower150试验的入组患者,是非鳞非小细胞肺癌患者,而对照组使用BCP方案治疗,也是和同类试验不同的,因为BCP方案是免疫治疗时代前,能一线治疗非鳞非小细胞肺癌,效果优于化疗的少数方案之一。

在试验的主要终点中位生存期上,ABCP在BCP方案的成功基础上更进一步,生存期从14.7个月延长到19.2个月[4]。而且长效获益的趋势,也可以从下图中患者12个月、24个月的生存率上得到体现。

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客观缓解率63.5%对48%,中位缓解持续时间9.0个月对5.7个月,中位PFS时间8.3个月对6.8个月,这一系列试验的次要终点,同样体现了ABCP方案对比BCP的进步,如果是对比过往的化疗历史数据,优势可能会更明显。

优秀疗效数据的基础上,再加上不错的安全性和整体获益,让ABCP四药联合的治疗方案在2018年底被FDA正式批准。后续一系列临床试验的结果证实,对一些特定的患者群体,使用阿替利珠单抗治疗肺癌,还能做做变招。

比如在前不久的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布的IMpower110试验结果显示,针对PD-L1高表达的肺癌(不限病理学类型)患者,阿替利珠单抗单药治疗的效果明显优于化疗,患者的总体生存期从13个月延长到20个月[5]。

同样是针对非鳞癌患者,IMpower130试验中把化疗方案变一变,四药联合就可以改成不加安维汀的三药,也能够保持疗效[6]。110、130、150,极似等差数列排开的三大试验都取得了成功,不过110/130两项试验的方案尚未正式获批。

说起150,就自然会让人联想到最近同样实现零的突破,攻破中国最常见癌症之一——肝癌堡垒的IMbrave150试验,这项试验同样是阿替利珠单抗当主角,联合安维汀进行治疗。

而在IMpower150试验中,阿替利珠单抗就体现了对肺癌肝转移出色的疗效,患者的整体生存期从9.4个月延长到13.3个月,这个肺癌曾经最凶险的亚组,也没有在免疫治疗中掉队[7]。同样是150,部位也同在肝脏,这算不算是某种关联呢?

十几年前,确诊晚期肺癌或肝癌对于患者来说,几乎就意味着绝症。在当时的人们看来,癌症几乎是不可战胜的。而随着治疗技术的发展,这一切都正发生着改变。

注:阿替利珠单抗尚未在中国大陆上市。

参考资料:

1.Chen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle[J]. Immunity, 2013, 39(1): 1-10.

2.Horn L, Mansfield A S, Szczęsna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(23): 2220-2229.

3.Califano R, Każarnowicz A, Karaseva N, et al. 49OIMpower133: Patient-reported outcomes (PROs) in a ph1/3 study of first-line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide (CP/ET) in extensive-stage SCLC (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_10).

4.Socinski M A, Jotte R M, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(24): 2288-2301.

5.Spigel D, de Marinis F, Giaccone G, et al. LBA78 IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_5): mdz293.

6.West H, Mccleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(7): 924-937.

7.Reck M, Mok T S K, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2019, 7(5): 387-401.

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