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生命科学,有意思!

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七月仲夏的一个晚上,在江苏海门百奥赛图公司的办公室里,几个年轻人正在像往常一样加班加点。在这个新建的科技园区里,过了晚上八点,周遭就几乎没什么人了。唯一陪伴他们是公司楼上动物中心里大量经过基因编辑的实验小鼠,又称模式小鼠。

动物中心生产总监樊利军是国内为数不多的实验动物养殖专家,为了这份事业,他和公司的其他几位高管一样,放下家庭、离开北京,只身来到江苏海门。“这些实验小鼠将见证中国生物医药产业腾飞”,樊利军说,这是一场让人兴奋的拓荒之旅。

沈月雷属于「千人计划」的海归科学家之一。2009年,他带着成熟的小鼠胚胎干细胞基因打靶技术,成立了北京百奥赛图基因生物技术有限公司,成为海归科学家创业中的一员。

在药物研发创新活跃的西方发达国家,从认识感冒,到解释癌症发病机制;从普通疾病的药物研发,到复杂疾病的新药创制,几乎没有一项研究能离开实验小鼠。然而,由于我国在生命科学基础研究和新药研发上相对落后,在很长一段时间,模式小鼠的开发和供应几乎是一片空白。整个国际市场也是被The Jackson Laboratory和Charles River这样的巨头垄断。

而沈月雷起初的梦想就是在中国打造一家像Charles River一样的模式动物王国。

2007年10月8日,瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院宣布,2007年的诺贝尔生理学或医学奖分别授予两名美国人Mario R. Capecchi、Oliver Smithies和一名英国人Martin J. Evans,以表彰他们发明小鼠胚胎干细胞基因打靶技术。组委会认为,这项已被广泛应用在几乎所有生物医学领域的技术,极大地影响了人类对疾病的认识。我们甚至可以毫不夸张的说,这项技术开启了遗传生理学研究的新时代。

在公司成立的最初几年,凭借团队精湛的小鼠胚胎干细胞基因打靶技术,百奥赛图赢得了众多一线科研机构用户。2013年,TALEN基因编辑技术出现,百奥赛图团队又在极短的时间里掌握了这项技术。随后,火爆的CRISPR/Cas9横空出世。百奥赛图当即抽调了最强的技术团队集中攻克,最终开发出了自己的EGE技术。据沈月雷介绍,与原始论文中的CRISPR/Cas9技术相比,EGE技术将同源重组的效率提高了10~20倍,从而使得小鼠基因改造更加快速稳定。

保持在小鼠基因编辑上的绝对领先性是百奥赛图整个事业的基石。在此基础上,公司的科学家开始针对各类前沿研究和药物研发的需求,开发各类在国际处于领先水平的模式小鼠。

几年前,在各大生命科学论坛,时不时就会看到有人问,「国内有NSG小鼠卖吗」,以及「怎样才能买到NSG小鼠」这样的问题。无一例外,后面的回答均是,「目前美国Jackson lab有,但该小鼠不在中国出售。」

但这种烦恼目前已经没有了。

据沈月雷介绍,奥赛图开发的B-NSG小鼠是一种经过基因编辑,不能形成成熟T细胞、B细胞和功能性NK细胞的重度免疫缺陷实验用鼠,是目前国际公认的免疫缺陷程度最高、最适合人源细胞或组织移植的工具鼠。这种小鼠免疫系统几乎完全被摧毁了,对任何病原物都没有抵抗力。我们都知道正常情况下,做完器官移植手术的人,一般都要服用抑制排异反应的药物,以免发生严重的排异反应。但是对NSG小鼠而言,给它体内植入任何其他组织,几乎不会产生排异反应。

这种小鼠的使用价值是显而易见的,科学家可以将人体的器官或组织移植到小鼠身上,在小鼠身上观察人体器官对药物的反应。这就是近几年医疗界十分追捧的PDX(Patient-Derived xenograft)。例如,研究人员可以把人体的肺细胞或者肝细胞移植到NSG小鼠的肺和肝上,研究药物对人类肺和肝的影响。这事儿搁在有免疫系统的小鼠身上,成功率是非常低的。

近几年,PDX在癌症的个性化治疗中开始崭露头角。甚至有人声称PDX真正实现了癌症的精准治疗。

沈月雷在他的博客里形象地描述了在癌症治疗中,PDX与基因检测之间的关系,「一提起个性化治疗,大家想到的基本上都是基因测序。通过对肿瘤DNA进行深度测序,找到突变基因,再针对突变基因选择合适的靶点药物。但是靶向药物也不是100%有效的。所以,测序距离真正的癌症个性化治疗还是有一定的距离。这类似于O2O或电商里的最后一公里问题,而这最后一公里就应该由PDX来完成。」

在试验过程中,研究人员在不同时间段,分别给移植了患者癌组织的PDX小鼠施以不同的药物,观察哪种药物或者组合治疗癌症的效果更好,然后将结果反馈给医生,指导医生给患者用药。

据了解,目前美国Champions Oncology已经利用PDX帮助患者筛选药物了,整个流程大概为3~6个月,费用为4~6万美元。从时间上看,这种方法可以用于救助预计存活期超过半年的癌症患者;从费用上看,这种方法还需要进一步的实现商业化、标准化运作,以大幅降低成本。

此外,PDX还可以用于医药企业进行新药研发。尤其是结合全基因组测序之后,遗传背景一致的PDX小鼠将更有利于药物的研发。

不久前的一个清晨,沈月雷得知一个客户的研究成果被《自然》接收了,他随即发了一条状态。「一早醒来,看到客户留言,文章在Nature在线发表,并感谢我们帮忙做KI小鼠。每次收到这样的信息都让人幸福激动,尽管不是自己的文章。有点像做保姆,看到自己曾经带过的小孩考上名校,自己心里的幸福感成就感一点都不少。现在我们开始做药物研发服务,如果我们服务过的药成了Blockbuster,我同样感到幸福。努力做好保姆工作!」

经历了创业初期的种种艰辛之后,最近几年,沈月雷的这种幸福时刻越来越多。哈佛大学、NIH、东京大学、牛津大学、北京大学、清华大学、中科院动物所、中科院神经所、协和医院、北大医院、药明康德、诺华、强生、罗氏、GSK、默克,一大批重磅科研机构和药企陆续成为他们的客户。合作伙伴的研究成果也陆续在《自然》(1; 2)、《细胞》(3)、《自然医学》(4)和《免疫学》(5)等顶级期刊发表。

然而让沈月雷最兴奋的是最近几年国内创新药研发的腾飞。

为了满足大量创新药企业的需求,百奥赛图在两年前重金投资了江苏海门模式动物养殖中心,规模化养殖模式小鼠,尤其是重度免疫缺陷的B-NSG小鼠。目前海门动物中心已经正式运营半年,成为周边密集的创新药企业研发的重要支撑。

“我们是在为中国创新药研发修路,这是真正让人兴奋的地方!”

文献资料:

1. Wang D, Cai C, Dong X, Yu QC, Zhang X-O, et al. 2015. Identification of multipotent mammary stem cells by protein C receptor expression. Nature 517:81-4

2. Wu C, Yosef N, Thalhamer T, Zhu C, Xiao S, et al. 2013. Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 496:513-7

3. Markenscoff-Papadimitriou E, Allen William E, Colquitt Bradley M, Goh T, Murphy Karl K, et al. 2014. Enhancer Interaction Networks as a Means for Singular Olfactory Receptor Expression. Cell 159:543-57

4. Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Nakashima T, Oh-hora M, et al. 2014. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis. Nat Med 20:62-8

5. Peters A, Pitcher LA, Sullivan JM, Mitsdoerffer M, Acton SE, et al. 2011. Th17 Cells Induce Ectopic Lymphoid Follicles in Central Nervous System Tissue Inflammation. Immunity 35:986-96

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