应雨妍 应雨妍

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最近有一位来自法国巴黎萨伯特慈善医院的神经外科医生Alexandre Carpentier,以第一作者的身份在《科学》杂志的子刊《转化医学》上发表了文章,他带领的团队开发了一种超声装置,对15名出现复发性胶质母细胞瘤病人进行了实验装置检测,目的在于突破血脑屏障,帮助化疗药物到达脑部。

所以,什么是血脑屏障呢?我们为什么要打开它?实际上,血脑屏障并不是环绕在大脑四周的「护城墙」,而是脑毛细血管壁和神经组织紧密连接,形成的一种特殊结构。有了它,血液中的物质就不能随便进入人体的指挥中心——大脑,只有大脑需要的水和葡萄糖等小分子物质可以进入,而绝大部分的蛋白质以及药物都无法通过,这导致很多脑部疾病很难得到治疗。虽然也有小部分特定种类的脂肪和脂溶性化合物可以穿过血脑屏障,然而这类药物会进入全身细胞,带来严重的副作用,这对于患者来说同样是致命的。

0血脑屏障示意图

在治疗脑部肿瘤或者是一些神经系统疾病时,只有约1/4的药物能够进入大脑,因此如何有效、安全以及可逆地打开血脑屏障,这对于神经科学创新药物的发展有着非常重要的意义。

成功打开血脑屏障的研究,这倒也不是第一例了。在去年11月的时候,来自加拿大多伦多桑尼布鲁克研究所的科学家们宣布,他们利用充气微泡和超声波打开了血脑屏障。

接受这项实验的是一位56岁的脑癌患者,她先服下普通的癌症化疗药物,然后进行微泡注射,注射后,微泡会扩散进入脑部血管中。随后患者配戴立体定位神经系统的超声波发射器,研究人员借助磁共振引导聚焦超声设备,精准发射高强度聚焦超声束,从而引起微泡振动,迫使构成血脑屏障的内皮细胞分开。血液中的化疗药物便可从间隙中穿过,到达肿瘤细胞附近。这一过程结束后,约12小时,血脑屏障就会完全重新闭合。

0 (1)血脑屏障打开示意图(图为横截面,红色为血脑屏障,周围为脑部组织,蓝色小圆圈为微泡,右图中间白色示意为血脑屏障被打开)

看到这里,大家一定会要问,这个研究听起来已经很厉害了,那么新的研究有什么不一样的突破吗?首先,新的研究使用了一款可植入式硬件;其次,参与的患者共有15名,临床试验的人数有了增长;再次,研究中会重复开启血脑屏障,并且证明了这样的做法是安全的;最后,相对于桑尼布鲁克研究所的精准定向,作用于未扩散的肿瘤,新研究使用的超声则更为发散。

Alexandre Carpentier医生的做法同样也要向患者血管中注射充气微泡并且服用化疗药物,不同的是,患者脑部区域的上方会植入一款名为SonoCloud的微型装置。开启装置后,超声波会引起微泡振动,对组成血脑屏障的细胞加压,短暂地打开血脑屏障,帮助化疗药物到达肿瘤部位。每次化疗之前都需要开启超声装置,低强度超声两分钟时间就足以打开血脑屏障持续大约六个小时,这样可以将药物浓度增加五到七倍。[1]

 SonoCloud的工作原理模拟

Carpentier医生称,虽然在大脑中植入某种装置虽然听上去比较吓人,但SonoCloud更广泛的超声波能打开更大面积的血脑屏障,从而使化疗药物抵达肿瘤最边缘的地区,降低复发的几率。对于复发性胶质母细胞瘤这种成年人中最常见、最致命的脑癌,六个月的治疗后,结果表明,参与实验的患者中,有9人的肿瘤没有扩散增长。

0患者的核磁共振扫描显示肿瘤没有继续恶化

“病人的反应令人感到惊喜,他们对这个微型装置的存在并没有感受到异样,甚至在试验结束后,我们要移除SonoCloud时,他们还提出了异议。”Carpentier医生在接受采访时说了这样的话,同时,他也提出,此次I期临床试验的目的是为了证明这一疗法的可靠性,而不是检测通过血脑屏障的化疗药物剂量更高是否会更加有效。因此,下一阶段他们的目标就是要搞清楚,打开血脑屏障后,化疗的疗效会增加多少。

以及,不得不说的是,他们同时还在准备阿尔茨海默氏病的临床试验,因为对于这些患者来说,已经有动物实验表明,在不施用任何药物的情况下,仅仅用超声打开血脑屏障,就有助于移除被认为是阿症罪魁祸首的β-淀粉样蛋白。试想,如果家中有患阿症的老人,只要定期去一趟医院,在不吃药不动手术的前提下,医生就能帮他把β-淀粉样蛋白清除,这是不是也足够令人期待?

作为SonoCloud的发明者,Carpentier医生同时还是CarThera的创始人,CarThera是一家刚刚起步的创业公司,主攻医疗器械。SonoCloud是他们目前的成功产品之一,这个微型装置不含电源,因此不会影响核磁共振的结果,上部有双针通道,可以固定在头顶的皮肤下面,下部接触硬脑膜和脑,装置中的传感器可以发射超声。

0 (2)

SonoCloud装置示意图

根据这些年来的研究,我们看到,血脑屏障这一扇大门的开启钥匙已被科学家们发现,我们离“无创、准确、重复、可逆、安全地开启血脑屏障,施加药物”这一超声疗法的终极目标又近了一步。无论是治疗难以治愈的复发性脑肿瘤,还是阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病,这项技术都具有极大的指导意义,希望在未来,我们能看到它的后续临床试验的成功。

参考文献:

[1] Carpentier A, Canney M, Vignot A, et al. Clinical trial of blood-brain barrier disruption by pulsed ultrasound[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(343): 343re2-343re2.

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