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生命科学,有意思!

「这个研究实在是太酷了!」

一个奇点糕昨天看完加州大学圣地亚哥分校(UCSD)和麻省理工学院(MIT)研究人员发表在《自然》(1)的文章时,兴奋地冲我喊到。

的确,好久都没有看到如此巧夺天工的设计了。

7月20日,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)和麻省理工学院(MIT)的官网同时发布了一条重要消息,由UCSD的Jeff Hasty和MIT的Sangeeta Bhatia带领的研究团队,在癌症的治疗领域又取得了激动人心的进展。

UCSD的Jeff Hasty
UCSD的Jeff Hasty

由他们研发的工程沙门氏菌可以定向给肿瘤组织释放药物。他们把这种工程菌和传统的抗癌药物同时施用于患晚期肝癌小鼠,他们惊奇的发现,肿瘤缩小了,小鼠的存活时间显著延长了,这种效果比任何一种药物单独使用都要有效。

MIT的Sangeeta Bhatia
MIT的Sangeeta Bhatia

对于他们的研究成果,业界人士用了这样几个词表达自己的感慨,「是一个非常规,非常有前途,迷人,又令人耳目一新的美丽理念。」

实际上,Hasty和Bhatia领导的研究又为难治性癌症开辟了一条很有前途的研究方向。

近年来,虽然各种治疗癌症的免疫疗法层出不穷,但是对于很多恶性实体瘤,研究人员还是束手无策。一是由于实体肿瘤的深处没有血管,一般的药物很难抵达;二是实体瘤会不断进化且具备解除人体免疫系统的能力,免疫治疗也拿它没辙。如何打入实体肿瘤的内部,成为困扰研究人员的难题。

实际上研究人员早就注意到,由于实体肿瘤具备解除人体免疫系统的能力,总有一小撮细菌(例如沙门氏菌)为了躲避人体免疫细胞的追杀,而跑过来「投靠」实体瘤。

Bhatia认为,「肿瘤为一些特定的细菌提供了友好的居住环境,我们就是要利用细菌这个优势。」Hasty也表示,「一些细菌已经进化出在肿瘤中生存的能力。」

从1890年开始算起,一直到今天研究人员一直在尝试利用特定的细菌打入肿瘤内部,或者直接「策反」肿瘤内部的细菌。然而,那些尝试要么是没有效果,要么是细菌破坏肿瘤速度太快,人体难以承受。

Hasty和Bhatia也一样是利用生活在肿瘤内的沙门氏菌,将抗癌药物带入肿瘤内部。

Hasty和Bhatia一共打造了三种具备特殊技能(可以产生三种抗癌药物)的工程沙门氏菌。一种可以产生溶血素(hemolysin)分子,这个分子的技能是通过破坏肿瘤的细胞膜,达到摧毁肿瘤细胞的目的。第二种会生产一种蛋白,这种药物从癌细胞内部着手,诱导肿瘤细胞自杀身亡。第三种会产生另一种蛋白,这个蛋白会激活人体免疫系统,调动人体T细胞和DC细胞等围攻肿瘤。每一种工程沙门氏菌既可以单种作战,亦可以联合作战,实现内外夹击的「海陆空」式立体打击。

Hasty和Bhatia研发的这种剧烈的猎杀行动,如何才能做到不重蹈前人的覆辙呢?Hasty和Bhatia研究的创新之处就体现在这里。他们巧妙的在沙门氏菌里又加入了一个遗传回路,这个遗传回路的设计思路简直让人拍案叫绝。

早在上个世纪六、七十年代,科学家就发现了细菌之间也存在交流的「语言」。研究人员发现细菌能够向环境中释放信号分子(AHL等),它们可以通过感知环境中信号分子浓度来了解外界微生物数量的变化,当信号分子浓度达到某个特定阈值时,所有细菌的生长和行为就会趋向一致化。例如集体释放毒素(抵御外敌),「睡觉」(抵御恶劣环境),或者自杀(被Hasty和Bhatia控制了!)。科学家给这种现象取了个名字,叫群体效应。

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其实这个现象可以用人类的行为做个类比。当人类感觉到人口增长太快的话,有关部门就会颁布「计划生育」政策,让所有人同时节制生育(O(∩_∩)O~)。

Hasty和Bhatia设计的这个遗传回路就是巧妙地利用了这个「群体效应」机制。他们首先给沙门氏菌安装一个产生信号分子的表达系统,让它可以源源不断的产生信号分子AHL。然后再给沙门氏菌安装一个受AHL浓度控制的自杀系统,当这个系统感知到外界的AHL浓度达到阈值时,启动自杀系统。如此一来,一套控制工程沙门氏菌群体数量的系统就打造好了。

一旦工程沙门氏菌感知到它们的总体数量达到临界值,这些工程细菌就启动合成抗癌药物和自毁模式,集体裂解,并一次性将它们的所有「杀手锏」全使出来。每次的集体自杀,都会有大约10%左右的工程菌还存活着,它们是发动下一轮进攻的火种。一般情况下,18个小时之后,它们就繁殖出足够的数量,马上又开启新一轮攻势。

在显微镜下观察群体感应导致的工程菌自杀场景,为了便于观察Hasty和Bhatia在工程细菌中加入绿色荧光蛋白基因。当工程菌生长到一定量时,环境中AHL浓度达到阈值,绿色荧光蛋白合成和细菌裂解蛋白合成启动。在快镜头下,每闪一次绿光,犹如燎原之火,90%的细菌瞬间消失。剩下的10%又开始繁殖,又是绿光一闪,灰飞烟灭。如此往复循环。

不过,从他们的研究来看,这种疗法目前只适用于肝癌。因为肝脏对血液中的细菌有过滤作用,同时沙门氏菌是厌氧细菌,也会主动选择低氧的肿瘤内部生存。

研究人员还发现,从肝脏肿瘤组织中逃逸的工程细菌很快就被机体的免疫系统清除,所以基本上所有的工程菌都集中在肿瘤中。这将极大的降低该疗法的副作用。

在小鼠实验中,Hasty和Bhatia发现,给小鼠喂食三种工程菌组成的混合菌之后,这些细菌很快就抵达小鼠的肝肿瘤组织,对肿瘤形成一种内外夹击之势,促使肿瘤停止生长。如若此时再施以化学药物,肿瘤组织会明显缩小,小鼠寿命延长50%以上。

虽然Hasty和Bhatia的设计堪称「巧夺天工」,但是对于其他部位的肿瘤,目前他们还没有好的解决办法。不过他们也试图通过加大细菌服用或者注射剂量,直接注射到肿瘤组织,以及寻找肿瘤特异性细菌等方法开发其他肿瘤的治疗方法。

Hasty表示,在将这种方法用于人体之前,他们还有许多问题需要思考,他们也知道小鼠身上的成功,并不代表在人身上也可以取得同样的成果。对于目前的研究成果,他和他的团队表现的都很克制。也没有释放开展临床研究的信号。

参考资料:

1.Din MO, Danino T, Prindle A, Skalak M, Selimkhanov J, et al. 2016. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. Nature advance online publication

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