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如果有一部电影专门演绎了你的故事,你会怎么想呢?

625932049971009194要是我肯定会美上天!

不过,70岁的美国肿瘤专家Dennis Slamon却是这样回答的:

“坦白讲,这个电影跟我没有关系。只是有那么一本书讲述了赫赛汀的故事,然后又有一个导演把它拍成了电影……不过,电影里的情节还是很真实的。”

电影Living Proof,专门讲述了Slamon医生历经艰辛、最终成功推动乳腺癌治疗药物赫赛汀走上临床的故事。

我们今天要跟大家分享的,是Slamon医生跟另一款乳腺癌治疗药物——全球首个CDK4/6抑制剂——哌柏西利(palbociclib)的故事。

迷茫之路

癌症的特征之一就是癌细胞的快速增殖,而在这个过程中CDK4/6起到了关键作用。

CDK4/6影响细胞周期的示意图
CDK4/6影响细胞周期的示意图

所谓的CDK就是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase),这是一大类蛋白的统称,CDK4和CDK6只是其中的两种。而CDK的好搭档——细胞周期蛋白(cyclin)——也是一大类蛋白,其中的细胞周期蛋白D1与CDK4/6结合后,会使细胞迅速地进入到分裂状态[1]。

在某些癌细胞中,细胞周期蛋白D1过度表达,与CDK4/6结合后就会促使癌细胞不断地增殖[1]。所以,CDK也就顺理成章地成为了癌症治疗的靶点。

其实,在哌柏西利之前,已经有两代CDK抑制剂了。

不过,第一代CDK抑制剂因为没有特异性、效果很差且副作用很大,所以止步于临床试验;而第二代CDK抑制剂虽然特异性要强一点,但是对实体瘤的治疗效果很差,最终也没能上市[1]。

Peter Toogood(左)与 Dave Fry(右)
Peter Toogood(左)与 Dave Fry(右)

早期的临床试验结果一度让研究者们陷入了迷茫:是CDK抑制剂的药理学特性差?还是CDK在癌症中的作用并不是那么重要?

在这条迷茫的道路上,美国密歇根州一家小公司的两名研究人员,Peter Toogood 和 Dave Fry 算是有勇气坚持下来的胜利者。

他们从1995年就开始了CDK抑制剂的项目,两人默默坚持着相关的研究,终于在2001年合成了哌柏西利的前身,PD0332991[2]。

这个结构很复杂的化合物,似乎跟前两代CDK抑制剂很不一样!

研究结果发现:PD0332991是专一性的CDK4/6抑制剂,它可以有效抑制肿瘤细胞的增殖[3]。

这里需要多说一句的是,CDK6与CDK4高度同源、与CDK4的功能一致,也可以跟细胞周期蛋白D结合。所以,想要获得最大的疗效就要同时抑制CDK4和CDK6 [3]。

寻找最敏感的乳腺癌细胞株

2006年,在《癌细胞》上刊登的两篇研究论文[4,5],似乎给PD0332991进入乳腺癌治疗打开了大门。

其中的一篇论文的研究结果显示,经过基因改造的小鼠,因其表达的细胞周期蛋白D1不能激活CDK4/6,所以会对ErbB-2(HER2)基因诱导的乳腺癌产生抗性。也就是说,细胞周期蛋白D1激活CDK4/6对于小鼠乳腺癌的发生是必须的[4]。

Dennis Slamon
Dennis Slamon

另一篇论文的研究结果显示,缺少了CDK4的小鼠对ErbB-2(HER2)基因诱导的乳腺癌也是有抗性的。此外,研究者还分析了HER2扩增的乳腺癌患者的肿瘤样本,他们发现大概有23%(5/22)的肿瘤中高表达细胞周期蛋白D1[5]。

这两篇论文的结果似乎预示着:周期蛋白D1- CDK4/6通路可以作为乳腺癌治疗的靶点,阻断这条通路就能治疗乳腺癌。

这两项研究很快就引起了Slamon医生的注意。要知道,此时的Slamon医生已经在乳腺癌治疗中摸爬滚打20年了。以往的经验让他对CDK4/6抑制剂格外关注同时又非常谨慎。

2007年,Slamon医生选取了47种已知分子亚型的人乳腺癌细胞系,检测了这些乳腺癌细胞系对PD0332991的应答效果[6]。

Dennis Slamon与他的饰演者Harry Connick Jr.
Dennis Slamon与他的饰演者Harry Connick Jr.

Slamon医生原本预期,这种颇有希望的新药或许能够攻克三阴乳腺癌这个老大难,而实验结果却跟他的预期大相径庭:管腔型乳腺癌中的雌激素受体阳性(estrogen receptor-positive,ER+)癌细胞系,对PD0332991的生长抑制作用是最为敏感的[6]!

遇到这种与预期不一致的实验结果,你会怎么办呢?是坚持自己的“成见”还是相信数据呢?

Slamon医生选择了让数据说话,让数据指导下一步的研究(其实,这个结果还是挺好的,毕竟60%的乳腺癌是ER+的[1])。

接下来,Slamon医生就迅速开展了Ⅰ期临床试验。他和研究团队招募了12名ER+、HER2-绝经后乳腺癌患者,采用PD0332991联合来曲唑治疗,结果发现这种组合疗法耐受性良好,其中三名女性的肿瘤缩小了至少30%[7]。

这样的结果才真正让PD0332991走上了康庄大道,而此时它也有了新名字,哌柏西利(palbociclib),辉瑞也在这之后积极支持开展后续的临床试验。

用临床数据说话

从2009年12月起,Slamon医生就带领团队组织开展Ⅱ期临床试验了。

他们一共招募了165名ER+、HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者。患者被随机分为哌柏西利+来曲唑组(n=84)、安慰剂+来曲唑组(n=81)[8]。

2096020610070392这项随机对照试验的主要终点是无进展生存期(PFS)。结果,哌柏西利+来曲唑组大获全胜:中位PFS为20.2个月,而安慰剂+来曲唑组只有10.2个月[8]。

哌柏西利+来曲唑的安全性良好,3级和4级中性粒细胞减少发生率分别为48%和6%,没有发生严重的中性粒细胞减少并发症(即发热性中性粒细胞减少症或严重感染)[8]。

这项名为PALOMA (Palbociclib: Ongoing Trials in the Management of Breast Cancer)–1的Ⅱ期临床试验的最终结果刊登在2014年12月15日的《柳叶刀肿瘤学》[8]上。

凭借着如此喜人的结果,哌柏西利迅速迎来了巅峰!

不到2个月后,也就是2015年2月3日,美国FDA就加速批准了哌柏西利联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案,用于ER+、HER2-绝经后晚期乳腺癌的治疗[9]。

即使哌柏西利已经上市了,Slamon医生也没有停下脚步。他又参与了更大规模的Ⅲ期临床试验,PALOMA-2

一方面是为了验证 PALOMA-1的试验结果,另一方面更是为了进一步确认哌柏西利联合来曲唑作为ER+、HER2-绝经后晚期乳腺癌患者一线治疗的安全性和有效性。这项Ⅲ期临床试验的研究结果刊登在2016年11月的《新英格兰医学杂志》[10]上。

821622914171207140参与试验的666名ER+、HER2-乳腺癌患者,按照2:1的比例被随机分配到哌柏西利+来曲唑组(n=444)、安慰剂+来曲唑组(n=222)。

结果发现,哌柏西利+来曲唑组的中位PFS为24.8个月,而对照组只有14.5个月。安全性方面,最常见的3级和4级不良事件依然是中性粒细胞减少,发生率为66.4%。这项研究结果再次印证了哌柏西利联合来曲唑治疗的效果。

另外一项名为PALOMA-3的Ⅲ期临床试验结果也在2018年10月20日的《新英格兰医学杂志》[11]上发表了

与我们前面介绍的临床试验不同,这次的实验组为哌柏西利+氟维司群,对照组为安慰剂+氟维司群。

招募的ER+、HER2-的晚期乳腺癌患者,按照2:1的比例被随机分配到哌柏西利+氟维司群组(n=347)、安慰剂+氟维司群(n=174)[11]。

研究结果显示,哌柏西利+氟维司群组的中位总生存期为34.9个月,而安慰剂+氟维司群组只有28.0个月。在随访的44.8个月内,没有观察到新的安全性问题[11]。

这样的结果再次证明了哌柏西利的实力。

值得一提的是,2018年7月31日哌柏西利也获得了中国上市批准。9月25日,广州的几家医院已经为乳腺癌晚期患者开出了处方。该药目前在35个城市有售。

未来可期

哌柏西利从研发到上市,经历种种坎坷,甚至还差一点就被埋没了。幸好,还有一群科学家、医生们能够坚持下来。

对于CDK4/6抑制剂的未来,Slamon医生有三点期待:第一点是希望CDK4/6抑制剂也能用于早期乳腺癌患者,而不是等到患者的肿瘤已经远端转移了再接受治疗。第二点是CDK4/6抑制剂与更多的其他疗法的联合使用。第三点是用于乳腺癌以外的癌症治疗上。

当然,这一切都需要临床试验来验证。

不过,Slamon医生表示:我个人认为前景是一片光明的!

参考文献:

[1] Finn R S, Aleshin A, Slamon D J. Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 in estrogen receptor-positive breast cancers[J]. Breast Cancer Research, 2016, 18(1): 17.

[2] Garber K. The cancer drug that almost wasn’t[J]. 2014.

[3] Fry D W, Harvey P J, Keller P R, et al. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts[J]. Molecular cancer therapeutics, 2004, 3(11): 1427-1438.

[4] Landis M W, Pawlyk B S, Li T, et al. Cyclin D1-dependent kinase activity in murine development and mammary tumorigenesis[J]. Cancer cell, 2006, 9(1): 13-22.

[5] Yu Q, Sicinska E, Geng Y, et al. Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer[J]. Cancer cell, 2006, 9(1): 23-32.

[6] Finn R S, Dering J, Conklin D, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro[J]. Breast Cancer Research, 2009, 11(5): R77.

[7] Slamon D J, Hurvitz S A, Applebaum S, et al. Phase I study of PD 0332991, cyclin-D kinase (CDK) 4/6 inhibitor in combination with letrozole for first-line treatment of patients with ER-positive, HER2-negative breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(15_suppl): 3060-3060.

[8] Finn R S, Crown J P, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study[J]. The lancet oncology, 2015, 16(1): 25-35.

[9]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207103Orig1s000Approv.pdf

[10] Finn R S, Martin M, Rugo H S, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(20): 1925-1936.

[11] Turner N C, Slamon D J, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018.

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