应雨妍 应雨妍

科技点亮生活

如果说把抗癌斗争,比作是在破解一个魔方,那头颈癌这个魔方的凌乱程度,绝对让人气到抓狂。

口、鼻、咽、喉加上鼻窦和唾液腺,单单肿瘤所在的部位就这么多,治疗起来多麻烦?头面部的特殊性往往让手术非常困难,再加上极易复发转移的特点,简直就是打不死的小强嘛。

抗击头颈癌,就因此一度经历了二十年不见进展的黑暗。面对这种困局,任何突破都是来之不易,值得庆祝的。但恐怕没有人敢想,这种令人欢欣鼓舞的成功,还能快马加鞭,提前问世吧?

2016年初,PD-1抑制剂纳武利尤单抗的CheckMate-141研究,就是这样一个表现太出色数据太好,提前取得成功的突破。头颈癌的治疗格局,也从此开始了滚滚向前的进程。

但是免疫治疗这次里程碑式的胜利,背后的学问可相当深。不吃透这些学问,就照葫芦画瓢,那肯定画不好。今天,奇点糕就带大家好好学学。

知其然,还要知其所以然 (图片来源:Pixabay)
知其然,还要知其所以然 (图片来源:Pixabay)

为什么早吹响终场哨?

“数据太好,提前终止”,对于CheckMate-141研究的这一点,估计有不少读者早就疑惑了,临床试验,还可以提前终止吗?

当然可以,不过要想把这背后的学问解释清楚,我们就得从头说起,从试验的设计开始解释。

说试验设计,首先就得提到入组患者的问题。CheckMate-141研究入组患者的定义,是在“既往含有铂类药物方案治疗期间,或治疗结束后6个月内,出现病情进展”的复发转移性头颈鳞癌患者。

要注意,“既往含铂类药物治疗”,涵盖了很多种情况,不仅包括病情在复发转移期的患者,还包括在原发癌症的根治性治疗、辅助/新辅助性治疗阶段,使用含铂类药物治疗方案的患者。

也就是说,这并不是一项简单的“头颈癌二线治疗”的临床研究。

从左边的入组标准就能看出患者的复杂性 (图片来源:AACR 2016)
从左边的入组标准就能看出患者的复杂性
(图片来源:AACR 2016)

患者入组之后会按照2:1的比例,分到纳武利尤单抗治疗组(剂量3mg/kg)和研究者选择的疗法(IC)组,后者是指研究者根据患者状况,从甲氨蝶呤、多西他赛、西妥昔单抗中选择其一作单药治疗。

研究的主要终点,则是患者总体生存期(OS)。2015年12月18日,CheckMate-141研究达到了期中分析(Interim Analysis)的节点,这时距离患者入组结束,也只有四个月而已,称得上是提前进行的大考。

纳武利尤单抗交出的答卷,绝对足够漂亮。

在总体生存期上,纳武利尤单抗组的7.5个月优于IC组的5.1个月,患者1年生存率36%对16.6%,死亡风险下降了30%,客观缓解率上,纳武利尤单抗组也以13.3%对5.8%胜出。

而治疗安全性方面,纳武利尤单抗组总体不良事件(AEs)的发生比例不仅更低,3-4级严重不良事件的发生率,更是只有IC组的大约1/3(13.1%对35.1%)。

疗效更好还更安全,一场完胜足以让免疫治疗鸣金收兵,提前终止研究了[1]。

其实牢牢记住这张图上面的所有信息也够啦 (图片来源:NEJM)
其实牢牢记住这张图上面的所有信息也够啦
(图片来源:NEJM)

等等,似乎奇点糕漏掉了一个问题:达到“期中分析”的节点是怎么一回事?为什么说它是提前进行的大考呢?

这个期中分析,正是CheckMate-141研究能够提前终止的关键所在。

很多临床试验往往早在设计阶段,就会预设期中分析,根据治疗方案的疗效、患者人数等因素,在一个预定的时间点,由独立的数据监测委员会来分析积累的数据,判定是否终止研究。

因为有些时候,不终止研究是不公平的。例如2017年,一项新辅助治疗黑色素瘤的临床II期试验,只入组了原定患者人数的四分之一就终止了,因为研究者发现,新疗法组患者的PFS时间,差不多是对照组原有疗法的8倍[2]……

疗效差异这么大,再把患者安排到对照组可不行,不过这个例子还算是“意外之喜”。像CheckMate-141研究的期中分析,就是在试验设计阶段分析各种因素,精确估计出来的了。

CheckMate-141研究以OS作为主要终点,那么数据就是随着治疗组和对照组的患者死亡积累的。研究预设期中分析时设定,当死亡事件发生到预计总数75%的时候,就可以来判定结果,而结果就是上面提到的大成功。

进行期中分析,有时候也会让试验省时省力 (图片来源:FreeRange)
进行期中分析,有时候也会让试验省时省力
(图片来源:FreeRange)

CheckMate-141研究的成功,当然还不止这一个提前进行的期末考。

在2018年美国癌症研究协会(AACR)年会上,这项研究的2年随访数据也被公布:纳武利尤单抗治疗组患者的2年生存率达到16.9%,几乎是对照组6%的三倍,时间的推移,丝毫不减弱获益的趋势[3]!

免疫治疗长效获益的特点,算是展现得淋漓尽致,那么它的另外一个独特之处——无差别打击式的让不同特征患者广泛获益,又体现得怎么样呢?

后劲惊人的“无差别打击”

用的是PD-1抑制剂,那最先想到的,肯定是患者肿瘤PD-L1表达的区别。

CheckMate-141研究中,纳武利尤单抗治疗组PD-L1阳性的患者,死亡风险降低了45%,获益相当明显。而阴性患者也同样有生存获益,死亡风险降低了27%。

而且,在PD-L1阳性和阴性患者当中,都有患者达到完全缓解[4]。说到完全缓解,会不会有很多人仍然认为,只有少数达到完全或部分缓解的患者,才是能从免疫治疗中获益的幸运儿?

只看缓解患者,其实是不够的。在今年的中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会上,CheckMate-141研究基于患者最佳治疗应答(Best Overall Response, BOR)的亚组分析数据首次被公布。

纳武利尤单抗治疗组达到完全/部分缓解的患者,2年生存率是74.8%,甩了对照组的16.7%一大截。达到缓解,持续获益,长期生存,这是毋庸置疑的。

时间推移,会让差距越拉越大吧 (图片来源:CSCO 2019)
时间推移,会让差距越拉越大吧
(图片来源:CSCO 2019)

但在纳武利尤单抗治疗后病情稳定(SD)的患者,其实也是有长期生存获益的,下面这张图的数据可以看出,病情稳定患者的18个月和2年生存率都更好,死亡风险也下降了46%!

这生存率差距也不算小 (图片来源:2019 CSCO)
这生存率差距也不算小
(图片来源:2019 CSCO)

按PD-L1表达进行亚组分析,基于患者的BOR情况预测疗效,这些可以被算作免疫治疗时代的“通用操作”。在这些方面,纳武利尤单抗都体现了像在肺癌二线治疗中一样,普遍获益,时间持久的特点。

但头颈癌治疗,也有一些专属的特殊情况。比如与头颈癌发病关系密切的人乳头状瘤病毒,也就是HPV感染对免疫治疗,会有怎么样的影响呢?

这里要先说历史数据。在放化疗时代,有大量的研究显示,HPV阳性的患者对放化疗的敏感性更高,预后也更好,而HPV阴性的患者往往生存期更短。

科学界的过往观点认为,这种预后差异,可能和病毒感染激活了部分患者的免疫应答有关[5]。看来破解HPV阴性患者预后差,肯定少不了给免疫松绑。让PD-1抑制剂来松绑,肯定比两面三刀的病毒强多了吧?

在CheckMate-141研究当中,HPV阳性和阴性患者,死亡风险的下降幅度基本是一样的,生存率曲线的变化趋势,也体现了相似的持久获益、长期生存的特点。

因此,纳武利尤单抗真正帮到了HPV阴性的头颈癌患者。至于HPV感染对免疫逃逸、癌细胞肿瘤突变负荷(TMB)的复杂影响,那还真得更多的研究来解谜。

左右两边分别是HPV阳性和阴性患者的获益 (图片来源:Oral Oncology)
左右两边分别是HPV阳性和阴性患者的获益
(图片来源:Oral Oncology)

而患者的过往治疗用药,比如用没用过西妥昔单抗,并不会成为免疫治疗的拦路虎。CheckMate-141研究中,60%的患者此前用过西妥昔单抗,但他们的获益是与整体人群一致的。

最后一个问题,就是老生常谈的亚洲患者情况。CheckMate-141研究中入组的亚洲患者,死亡风险下降了50%,与整体人群获益一致[6],看来免疫治疗到中国,也不会水土不服。

这也可以从纳武利尤单抗获批后,真实世界中的使用经验得到证实。从一项日本研究报告的数据来看,在用于复发或难治性头颈癌患者时,纳武利尤单抗治疗患者的1年生存率,甚至达到了60%[7]!

永永远远的擦亮眼

免疫治疗的强悍,相信大家都看明白了。但在现实中使用这个利器,有时候还真需要一双火眼金睛。

举个例子吧,用了免疫治疗,不是所有肿瘤都会乖乖缩小的,有时候它们甚至是不退反进。那这时候出现的到底是假性进展(Pseudo-progression)、还是真的病情进展,甚至超进展(Hyperprogression, HPD)呢?

先说假性进展的问题。临床上对抗癌新药的疗效评价,往往是只看影像学上的肿瘤体积,但肿瘤的体积,却并不是只由癌细胞数量决定的。

假如浸润进来奋勇杀敌的免疫细胞们太多,把肿瘤“撑大了”,患者就有可能被误判成了病情进展,但其实这样的患者,大多是能从免疫治疗中获益的。

看免疫细胞和癌细胞的对比,就能理解假性进展这回事了 (图片来源:Current Oncology Reports)
看免疫细胞和癌细胞的对比,就能理解假性进展这回事了
(图片来源:Current Oncology Reports)

还好,假性进展在临床上毕竟还是相当少见,CheckMate-141研究中就仅有1.3%,仔细鉴别与癌症相关的症状和患者表现,一般不难区分。

而免疫治疗导致肿瘤加速生长出现的超进展,可就棘手得多了,目前还缺少有效预测的手段,应对也只能是更换治疗方案。头颈癌免疫治疗超进展的发生率虽然不高,但也不能大意。

一入免疫深似海,背后学问很惊人啊。但在免疫治疗时代,还真得有学无止境的精神,因为知识更新速度太快了。比如近期,加州大学圣迭戈分校的华人科学家团队就发现,CTLA-4抑制剂,可能在治疗与吸烟相关的头颈癌上大有可为[12]。

而CheckMate-141这样的胜利,让治疗头颈癌的适应症步入中国之后,PD-1抑制剂治疗的车轮也在不断前行,从复发/难治性患者到步入一线治疗,从晚期治疗到早期辅助和新辅助治疗,继续贯穿整个头颈癌治疗的全过程。

今天不学习,明天不知道怎么用药都有可能。所以说学吧,玩命学,谁不学谁输!

参考资料:

1.Ferris R L, Blumenschein Jr G, Fayette J, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1856-1867.

2.Amaria R N, Prieto P A, Tetzlaff M T, et al. Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(2): 181-193.

3.Ferris R L, Blumenschein Jr G, Fayette J, et al. Nivolumab vs investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression[J]. Oral oncology, 2018, 81: 45-51.

4.Kang H, Kiess A, Chung C H. Emerging biomarkers in head and neck cancer in the era of genomics[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2015, 12(1): 11.

5.Kiyota N, Hasegawa Y, Takahashi S, et al. A randomized, open-label, phase III clinical trial of nivolumab vs. therapy of investigator’s choice in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: a subanalysis of Asian patients versus the global population in checkmate 141[J]. Oral Oncology, 2017, 73: 138-146.

6.Hori R, Shinohara S, Kojima T, et al. Real-World Outcomes and Prognostic Factors in Patients Receiving Nivolumab Therapy for Recurrent or Metastatic Head and Neck Carcinoma[J]. Cancers, 2019, 11(9): 1317.

7.Wang Z, Wu V H, Allevato M M, et al. Syngeneic animal models of tobacco-associated oral cancer reveal the activity of in situ anti-CTLA-4[J]. Nature Communications, 2019, 10(1): 1-13.

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