王鑫英

1978年7月25日

晚上八点钟,奥尔德姆总医院的侧门,一个身影闪过[1]。

几小时后的11点47分,一声啼哭打破了世界的宁静[2]。

伴随着这一声啼哭,全世界第一个“试管婴儿”,路易丝•布朗(Louise Brown)诞生了

Louise Brown1978

路易丝马上就满40周岁了,而她所代表的“试管婴儿”,更准确的说,是体外受精技术(in vitro fertilisation,IVF)也进入了“不惑之年”。

据估计,自1978年以来,借助IVF及其他先进生育治疗技术诞生的婴儿超过了800万[3]。

毫无疑问,IVF改变了无数家庭的命运。但也引来了不尽的争议。

而这背后,又是一群人的付出与坚持……

来自工薪阶层的科学家

路易丝的诞生,离不开一位叫罗伯特·爱德华兹(Robert Edwards)的科学家。

1925年,爱德华兹出生在英国约克郡的一座小镇,父亲是一位铁路养护工人,母亲是一位机械师。

18岁那年,爱德华兹因二战而应征入伍,中断了学业。

服役期间的爱德华兹
服役期间的 Robert Edwards,也是帅帅的

直到1948年,23岁的爱德华兹退伍,才进入了北威尔士大学(University College of North Wales)学习农业科学[4]。

经过两年的学习,爱德华兹深刻觉得学校里开设的课程根本就不是“科学”。索性,在第三年,他学习了一年的动物学,这门课程倒是让爱德华兹很高兴,毕竟有所收获。然而,这也只能让他勉勉强强通过了考试,却没有办法让他拿到学位证。

就在爱德华兹垂头丧气之时,他偶然得知爱丁堡大学的一位教授正在招募动物遗传学研究生。也许是一时冲动,他申请了爱丁堡大学的研究生。让他意想不到的是,他居然被录取了

真是喜从天降!

不过,爱德华兹没有兴奋太久,他马上就当起了工人:收干草、扛面粉、搬香蕉,而这一切都是为了挣学费!

1951年,爱德华兹进入爱丁堡大学学习。在这里,他开始了自己的科研事业,也遇到了自己的爱情。

在一节统计课上,爱德华兹遇到了露丝•福勒(Ruth Fowler)。一开始他有点不知所措,甚至还被露丝显赫的家世吓到了:露丝的外公是核物理学之父、诺贝尔化学奖得主——卢瑟福(你没有看错,真的是一个物理学家拿了化学奖),而她的父亲是剑桥大学的数学物理学教授[4]。

ruth  Edwards
在实验室工作的 Ruth Fowler

但即使两人身份悬殊,露丝还是在1954年嫁给了爱德华兹。事实证明,露丝的选择没有错,她的丈夫后来也成为了诺奖得主

除了妻子这个身份之外,露丝还是爱德华兹科研事业上的忠实伙伴。他们一起探索出来了增加小鼠排卵数量的方法,即采用外源激素诱导成年雌性小鼠排卵[5]。这一发现,打破了人们一直以为的超数排卵是不可能的陈旧观念。

此外,爱德华兹还同一位美国博士后合作,采用人绒毛膜促性腺激素(HCG)处理成年雌鼠详细描述了卵细胞成熟及排卵的具体时间[6]。这也给试管婴儿的诞生奠定了基础。

在精子研究方面,爱德华兹同阿根廷博士后合作,研究了精子发生(即精细胞变形成为小蝌蚪的过程)的动力学和精子在胚胎早期发育中的作用。他们还检测了X-射线、紫外线、化学诱变剂等环境因素对精子受精能的影响。此外,他们还观察到了雌核发育现象(即精子虽然进入并激活了卵细胞,但其染色体却很快消失,胚胎发育仅受母体遗传的控制)。

总之,两人的合作非常成功。在1954-1959年间,两人共发表了14篇论文,其中有4篇论文刊登在了《自然》上[7]。

在爱丁堡大学读完了硕士博士之后,爱德华兹又去加州理工学院做了一年博士后。1963年,38岁的爱德华兹终于辗转到了剑桥大学,成为了一名普普通通的生理学研究员。

在剑桥大学工作了5年之后,爱德华兹才招录了一名得力的研究助理,琼•珀迪(Jean Purdy)。珀迪不仅年轻能干,还有一点非常吸引爱德华兹:她拥有护理资格,这将会给他以后进行临床研究带来极大的帮助[4]。

purdy
Jean Purdy 在实验室

随着爱德华兹所在实验室条件的改善,他的团队慢慢壮大起来。这里汇集了生殖科学不同领域的人才,爱德华兹也鼓励团队成员开放地交流、平等地相处,共享资源、设备、知识和想法,而这种活跃的学术氛围也极大地推动了爱德华兹的研究进展[4]。

在剑桥的这段时间里,爱德华兹开始关注卵细胞体外成熟的研究。在研究了小鼠、猪、牛、羊、猕猴甚至是人的卵细胞[8]之后,他发现所有这些物种的卵细胞都可以在体外成熟,体型大的物种卵细胞成熟时间要更长一些。比如人的卵细胞体外成熟需要36小时而不是之前报道的12小时[4]。

此外,爱德华兹还成功地鉴别了囊胚期的兔胚胎性别,并通过手术将性别已知的胚胎移植到了雌兔体内[9],这在植入前遗传学诊断(PGD)技术的发展史上也是浓墨重彩的一笔。

故事讲到这里,仿佛体外受精技术已经准备就绪了。但是,此时的爱德华兹却遇到了两大难题:一个是怎么获得持续稳定的人卵巢(卵细胞)来源——毕竟他不是医生;另一个是怎么让精子获能(精子离开精液在女性体内经历一系列变化,从而获得真正的受精能力的过程)[4]。

而这两大难题,在爱德华兹遇到一位勇敢的妇科医生之后就迎刃而解了。

一位勇敢的妇科医生

这位勇敢的妇科医生叫帕特里克·斯特普托(Patrick Steptoe)。他比爱德华兹大12岁,于1913年出生在牛津,家境要比爱德华兹好一些,父亲是教会的风琴师,母亲是福利诊所的工作人员[10]。

Patrick Steptoe2
Patrick Steptoe

同样被卷入二战的斯特普托,比爱德华兹还要惨一些,曾经在意大利被捕做了两年战俘[10]。

二战结束后,斯特普托接受了妇产科培训,并在1951年成为了奥尔德姆总医院的妇科医生。

20世纪50年代后期,斯特普托去法国学习了腹腔镜技术。回国之后,他把腹腔镜用到了妇科检查和女性绝育手术中,并且开始在英国的医学杂志上发表他的研究成果。然而,绝大多数英国妇科医生对腹腔镜持怀疑态度,还有人直接反对采用腹腔镜[11]。

不过,当爱德华兹在剑桥大学的图书馆里读到斯特普托的论文[12]时,他简直是喜出望外:腹腔镜检查完全可以当成精子获能的途径啊!利用腹腔镜从输卵管中冲洗出少量的分泌物,让精子与这些分泌物接触就可以让精子获能了。

兴奋的爱德华兹立即拨通了斯特普托的电话,询问这种想法有没有可行性。斯特普托告诉他是可以的[1]。

于是,一个搞基础研究的科学家和一个搞临床研究的医生,就这么愉快地合作起来了!

1969年,爱德华兹等人在《自然》上发表的文章[13]立即引起了轰动。原因是他们第一次证明了人的卵细胞是可以在体外完成受精的!

这次的成功除了有爱德华兹和斯特普托的贡献之外,还有剑桥的研究生Barry Bavister的功劳。因为Bavister发现提高培养液的pH值可以提高体外受精率[14]。

尽管,爱德华兹在论文中表示,这只是在实验室里证明了体外受精的可行性,真正用到临床上还有很长的的路要走。

但是,媒体朋友们还是没有放过这个制造大新闻的机会:“人类的定时炸弹”“试管婴儿工厂”“身体外的生命”等等的新闻标题铺天盖地 [15]。

甚至,就连利物浦的大主教也开始谴责两人的研究是“道德错误”[1]!

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这无疑把爱德华兹和斯特普托推到了风口浪尖上。

在此后的许多年里,他们不得不在研究之外的时间里频繁地跟媒体接触,向大众解释体外受精和胚胎移植在解决女性不孕方面的应用前景和研究进展。

20世纪70年代初期,爱德华兹和斯特普托合作,给不孕症女性施加温和的激素刺激后,采用腹腔镜从卵泡中取出了成熟的卵细胞[16],之后,又将这些卵细胞在体外进行受精,观察到这些受精卵发育到8细胞以及16细胞期[17]。此外,他们还详细介绍了体外受精的胚胎发育到囊胚期的具体细节[18]。

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受精卵的各个发育时期

带着上述成果,两人就信心满满地跑去跟英国医学研究理事会(MRC)申请临床研究资金了。

然而,他们却碰了一鼻子灰!

因为,MRC考虑到伦理和安全性问题,认为在人身上开展试验之前,至少得在其他灵长类动物试验过了才行;此外,他们还对腹腔镜的使用持保留意见[15]。

总之,就是不给钱!

无奈之下,爱德华兹和斯特普托只好寻求私人基金的支持,靠着这些私人基金,他们的研究才得以继续开展[4]。

而研究的主要阵地也从剑桥搬到了奥尔德姆。爱德华兹在奥尔德姆以北大约2英里的克肖医院,建立了世界上第一个体外受精实验室。而这个实验室只有8平米大小,还没有窗户,只能容得下两个人工作,一个是爱德华兹,另一个是他的助手,琼•珀迪(Jean Purdy)[19]。

珀迪与爱德华兹在实验室
Jean Purdy 与 Edwards 在实验室

资金的匮乏、实验条件的简陋、舆论的压力,都没有动摇爱德华兹和斯特普托想要解决不孕症问题的决心。一些不孕症女性给斯特普托的来信也成为了二人前进的动力:她们迫切地希望得到医治

爱德华兹和斯特普托二人的窘境,伴随着一对夫妇的到来,终于发生了翻天覆地的变化。

平凡的布朗一家

1976年,一对姓氏为布朗的夫妇来到了奥尔德姆医院,他们为了要一个宝宝已经足足准备了9年,但一直未果[20]。

于是,带着些许忐忑和希望,他们决定求助斯特普托医生,试一试被媒体大肆宣传的体外受精技术。

1977年2月,经过腹腔镜检测,斯特普托医生发现,布朗太太的输卵管严重扭曲导致输卵管堵塞,还与卵巢发生了粘连[20]。

1977年8月,斯特普托医生借助腹腔镜,给布朗太太的输卵管和卵巢做了取卵前的调整[20]。

11月10日,经过腹腔镜取卵体外受精胚胎移植后,一个新生命在布朗太太体内开始慢慢生长起来了[20]!

John and Lesley Brown
John Brown 和 Lesley Brown 

然而,这个新生命注定不会那么顺顺利利地来到人间。

媒体在得知布朗太太怀孕的消息之后,就开始了铺天盖地地报道。他们采用远距离摄像机和记录仪日夜守在医院周围,严密监视着医院的一举一动,甚至还有人拿钱从医院工作人员那里买小道消息[1]。一时间,奥尔德姆医院成为了英国人茶余饭后的谈资。

转眼到了1978年的7月份,围绕布朗太太生产的气氛更加紧张。

有一天,医院突然接到一通匿名电话,说产房里有炸弹。于是,医院迅速通知特警撤离了相关人员。好在经过调查后,这不过是虚惊一场[21]。

不过,这也给了医院一个警示:布朗太太分娩日期拖得越久,就可能越危险!

于是,在7月25日,斯特普托决定让布朗太太提前分娩[21]。那天下午,斯特普托医生像往常一样从医院下班回家,但是又在晚上8点钟,悄悄地从医院的侧门回到了产房[1]。

终于,在1978年7月25日深夜,经过剖腹产,路易斯出生了。路易斯出生时体重2.7kg,身体健康[20]。

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幸福的布朗一家

这个小姑娘诞生之后,媒体的态度就变得跟几年前不一样了。尽管也有媒体在讨论道德和伦理问题,但大部分的报道是在赞颂,称路易斯·布朗是“世纪宝”,赞扬爱德华兹和斯特普托取得了伟大的胜利[4]。

但是,天主教还是持反对的态度,即便教皇发表讲话认为不能谴责这个孩子,但他仍然不同意布朗夫妇的做法。

在路易斯出生之后,布朗太太收到了很多威胁信件和包裹,她还曾收到过装有红色染料的试管,上边写着“我们会来找你的!”

总之,路易斯的到来给他们带来喜悦的同时,也给他们的生活带来了某些不安的因素。

不过,这好像并没有阻止这对夫妇再次造人的脚步。四年之后,他们又通过体外受精技术有了第二个女儿,纳塔莉·布朗(Natalie Brown)[22]。

有趣的是,妹妹娜塔莉17岁就成为了妈妈,她的女儿是通过自然受孕出生的。

2006年12月,28岁的路易斯才生了她的第一个孩子,是个男孩儿,也是通过自然受孕出生的。

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布朗姐妹俩

从这姐妹俩目前的状况来看,“试管婴儿”跟自然生育的孩子没有什么区别。

布朗一家的故事就先讲到这里,我们再接着看看爱德华兹和斯特普托,以及那个为路易斯出生而默默付出的研究助理兼女护士,琼•珀迪(Jean Purdy)。

那个默默付出的女护士

路易斯出生以后,爱德华兹和斯特普托的研究经费也变得充裕起来,MRC的态度也来了一个180°大转弯,开始支持他们的研究,并成为研究经费的主要来源[15]。

1978年,65岁的斯特普托医生到了退休年龄,按照规定,奥尔德姆医院不再允许他开展治疗了。所以,爱德华兹和斯特普托急需一个私人诊所,以便继续开展工作。

这个时候,在上文中提到多次的研究助理琼•珀迪(Jean Purdy)就成为了主角。因为,爱德华兹忙于编写一本1000页的教材[19],而斯特普托年纪大了离剑桥也比较远。所以,给私人诊所选址的工作就交给了珀迪。

拉小提琴的珀迪
拉小提琴的 Jean Purdy,真美!!!

经过一番努力后,珀迪在剑桥附近找到了一座庄园,而这后来就成为了赫赫有名的辅助生殖中心,伯恩霍尔诊所(Bourn Hall Clinic),这里曾汇集了全世界各地的生殖专家,他们在此交流学习[19]。

实际上,从1968年,珀迪成为爱德华兹的研究助理后,就做了一系列的研究工作。在1970到1985年间,爱德华兹发表的学术论文中,有26篇都提到了珀迪的工作,包括在上文中提到的两篇发表在《自然》上的研究论文[17,18]。

爱德华兹在他的自传[23]中写道:“不再只是斯特普托和我了,我们成了三人组……珀迪极为有耐心,没有她,我们的工作完不成。”

Steptoe,Purdy,Edwards 与 Louise Brown

珀迪除了在实验室培养细胞、观察胚胎之外,还在医院给患者提供咨询服务,可以说,她也给第一个“试管婴儿”的诞生做出了卓越的贡献

然而,39岁的珀迪最终因为黑色素瘤在1985年就不幸去世了[19]。

尽管爱德华兹在多个场合下都不断提及珀迪,但是人们似乎遗忘了这个美丽的女子曾经的贡献……

好在,路易斯还记着她。

献花
路易斯(右)在Purdy的墓前献花

1988年,75岁的斯特普托医生去世了。爱德华兹,则一直活到了2013年。

2010年,85岁的罗伯特·爱德华兹终于获得了诺贝尔生理学或医学奖[24],估计,如果斯特普托医生能多活十几年的话,也能跟爱德华兹一起拿诺贝尔奖。

在首个“试管婴儿”诞生30多年之后,卡罗琳学院才把诺奖颁给了爱德华兹,主要的原因还是体外受精技术的伦理道德争议[25]。

直到爱德华兹获得诺贝尔奖,天主教还是反对体外受精技术,认为这并没有解决不孕症,只是绕过了它 [25]。

体外受精技术走过40年,不再像当初那样复杂而又充满不确定性,而是在不断地被改进和完善。

当年,斯特普托医生是在自然的排卵周期中,靠着不断地监测某些临床指标才获得了卵细胞,操作起来十分复杂。现在,一系列的激素被用到了临床中,医生们可以更加方便地获取卵细胞了。

胚胎的冻存也被用到了临床上。至于采用冷冻胚胎移植和新鲜胚胎移植哪一个会更好,2018年年初在《新英格兰医学杂志》上刊登的两篇论文给出的答案是:在排卵正常的不孕症女性[26]或在没有多囊卵巢综合征的不孕女性[27]中,两种胚胎移植方式在妊娠率和活产率方面效果是差不多的。

卵胞浆内单精子注射(ICSI)的应用[28],给那些精子数量少或精子质量差的不孕男性提供了当爸爸的机会。

此外,植入前遗传学诊断(PGD)和植入前遗传学筛查(PGS)也让医生们能选择健康的胚胎进行移植,这对避免失败的妊娠和新生儿某些遗传病的发生来说都是尤为重要的[29]。

当然,体外受精所引发的伦理争议,从诞生之日起就从未停止过。怎样平衡技术带来的便利和引发的恐慌,这始终是人类需要思考的问题……

 

参考资料:

[1] Edwards R, Steptoe P. A matter of life: The story of a medical breakthrough[J]. 1980.

[2]https://www.biography.com/people/louise-brown-9542072

[3]https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180703084127.htm

[4] Johnson M H. Robert Edwards: the path to IVF [J]. Reproductive biomedicine online, 2011, 23(2): 245-262.

[5] Fowler R E, Edwards R G. Induction of superovulation and pregnancy in mature mice by gonadotrophins[J]. Journal of Endocrinology, 1957, 15(4): 374-384.

[6] Edwards R G, Gates A H. Timing of the stages of the maturation divisions, ovulation, fertilization and the first cleavage of eggs of adult mice treated with gonadotrophins[J]. Journal of Endocrinology, 1959, 18(3): 292-NP.

[7] Gardner R L, Johnson M H. Bob Edwards and the first decade of Reproductive BioMedicine Online[J]. Reproductive biomedicine online, 2011, 22(2): 106-124.

[8] Edwards R G. Maturation in vitro of mouse, sheep, cow, pig, rhesus monkey and human ovarian oocytes[J]. Nature, 1965, 208(5008): 349.

[9] Gardner R L, EDWARDS R G. Control of the sex ratio at full term in the rabbit by transferring sexed blastocysts[J]. Nature, 1968, 218(5139): 346.

[10] Danielson A. Patrick Christopher Steptoe (1913-1988)[J]. Embryo Project Encyclopedia, 2012.

[11] Litynski G S. Patrick C. Steptoe: Laparoscopy, sterilization, the test-tube baby, and mass media[J]. JSLS: Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons, 1998, 2(1): 99.

[12] Steptoe P C. Laparoscopy and ovulation[J]. The Lancet, 1968, 292(7574): 913.

[13] Edwards R G, Bavister B D, Steptoe P C. Early stages of fertilization in vitro of human oocytes matured in vitro[J]. Nature, 1969, 221: 632-35.

[14] Bavister B D. Environmental factors important for in vitro fertilization in the hamster[J]. Journal of reproduction and fertility, 1969, 18(3): 544-545.

[15] Johnson M H, Franklin S B, Cottingham M, et al. Why the Medical Research Council refused Robert Edwards and Patrick Steptoe support for research on human conception in 1971[J]. 2010.

[16] Steptoe P C, Edwards R G. Laparoscopic recovery of preovulatory human oocytes after priming of ovaries with gonadotrophins[J]. The Lancet, 1970, 295(7649): 683-689.

[17] Edwards R G, Steptoe P C, Purdy J M. Fertilization and cleavage in vitro of preovulator human oocytes[J]. Nature, 1970, 227(5265): 1307.

[18] Steptoe P C, Edwards R G, Purdy J M. Human blastocysts grown in culture[J]. Nature, 1971, 229(5280): 132.

[19] Gosden R. Jean Marian Purdy remembered–the hidden life of an IVF pioneer[J]. Human Fertility, 2018, 21(2): 86-89.

[20] Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo[J]. Lancet,1978, 2(8085): 366.

[21] Litynski G S. Patrick C. Steptoe: Laparoscopy, sterilization, the test-tube baby, and mass media[J]. JSLS: Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons, 1998, 2(1): 99.

[22]http://www.dailymail.co.uk/news/article-2515585/Louise-Brown-Worlds-test-tube-baby-pays-emotional-tribute-parents.html

[23] Edwards R G. Life before birth: reflections on the embryo debate[J]. 1989.

[24]https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2010/press.html

[25]http://articles.latimes.com/2010/oct/05/science/la-sci-nobel-medicine-20101005

[26] Shi Y, Sun Y, Hao C, et al. Transfer of fresh versus frozen embryos in ovulatory women[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 126-136.

[27] Vuong L N, Dang V Q, Ho T M, et al. IVF transfer of fresh or frozen embryos in women without polycystic ovaries[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 137-147.

[28] Palermo G, Joris H, Devroey P, et al. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte[J]. The Lancet, 1992, 340(8810): 17-18.

[29] Franasiak J, Scott R T. A Brief History of Preimplantation Genetic Diagnosis and Preimplantation Genetic Screening[J]. 2008.

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