奇点

它很娇小,个头儿不过几微米;它喜欢氧气、喜欢37℃的体温;它很挑食、长得很慢。

它的族群大概在地球上存在2万年了[1],可是直到一百多年前,人类才知道它的真面目。

它就是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MT)!

MT大概是导致人类死亡人数最多的病原微生物。这种古老的病原微生物,在2017年仍然夺走了130多万人的生命[2]。

MT全世界1/3的人口是MT的潜伏感染者,此时的感染者不会表现出症状,也不具备传染性[3]。

大约有5-10%的潜伏感染者会变成活动性结核病[3],这时患者就具备了传染性,患者痰液中的病菌会经过空气传播,传染给其他人。

面对这种小小的微生物,人类在几千年里都非常无奈。

从“国王的邪恶”到“白色瘟疫”

在古代中国,结核病被叫做“痨病”。马王堆汉墓出土的女尸左肺上存在结核钙化灶,说明在2000多年前的中国就已经存在结核病了。

在古希腊,结核病被叫做“phtisis”。希波克拉底将它描述为一种致命性的疾病。他写道:“phtisis主要侵犯18到35岁之间的人。肺结核(consumption)是这种疾病最严重的形式,对许多人来说是致命的”[4,5]。

consumption直译为“消耗”,这与“肺痨”有异曲同工之妙,意思是这种疾病会慢慢消耗一个人的生命。

royal touch
这法子跟鲁迅笔下的“人血馒头”一样不靠谱…

中世纪的欧洲,出现了一种叫做“scrofula”的颈部淋巴结核病[6],其实就是MT感染颈部淋巴结所致。这种形式的结核病,中医称之为瘰疬(luǒlì)。

1779年,英国医生Percivall Pott发现了肺部之外的结核病,包括肠道、肝脏、脑膜结核,所以这类结核病又被称为Pott’s disease[7]。

直到19世纪中期,德国医生Johann Lukas Schönlein才给出了tuberculosis这个术语[8]。

虽然人类早就与结核病相识、抗争,但一切都是徒劳无功。因为,人类搞不清楚这种疾病到底是由什么原因引起的。

甚至,结核病还被蒙上了一层神秘面纱。

在中世纪的英国和法国,scrofula又被叫做“国王的邪恶(king’s evil)”。而对于这种疾病,出现了一种神奇的疗法——国王的触摸[9]。

人们相信,只要让国王用手摸一摸淋巴结核,病就会好了。这种疗法在英国一直持续到18世纪,而在法国则一直持续到19世纪[9]。

由于结核病人严重贫血而脸色苍白,所以从18世纪开始,结核病又有了一个新名字——“白色瘟疫”[7]。

一个世纪以后,结核病还被称作“人类的死亡队长(Captain of All These Men of Death)”,这是由于欧洲和北美洲死亡人数的1/4与结核病有关[9]。

Jean-Antoine Villemin
Jean-Antoine Villemin

结核病的肆虐,除了让人们对这种疾病感到恐慌之外,还给它增添了一点浪漫色彩。

比如,19世纪的音乐大师肖邦就是一名结核病患者,却被他的情人称为“可怜的忧郁天使”[7]。

艾米莉•布朗特(Emily Bronte)在她的小说《呼啸山庄》中,这样描述患有结核病的女主角:“瘦瘦的,但肤色白皙、眼睛像钻石一样闪闪发光”[7]。

揪出那个杀人的恶魔

 

19世纪初,欧洲掀起了一场关于结核病起源的大讨论:南欧人认为结核病是一种传染病,而北欧人则认为它是一种遗传病或者是一种癌症[7]。

事实证明,南欧人胜利了!

1865年,法国军医Jean-Antoine Villemin首次证实了结核病的传染性[10]。

Villemin发现,相比于在野外居住的士兵,结核病在长期居住在军营中的士兵中更为流行。他还强调,来自农村的健康新兵在服役几个月之后,很容易患上结核病[10]。

更重要的是,Villemin从一名结核病死亡患者的结核空洞中取了少量的粘液,然后接种给兔子。虽然兔子看上去很健康,但是当3个月以后,Villemin把兔子处死并进行尸检时,却发现兔子体内已经有很明显的结节了[10]。

差不多在同一时期,英国医生William Budd在给《柳叶刀》写的一封通讯文章[11]中提到:“结核病是借助某些特殊细菌传播的”。

Robert Koch
Robert Koch

1867年,德国病理学家Edwin Klebs曾试图在鸡蛋清上培养结核病病菌。他把结核病病菌接种到鸡蛋清中,然后把它放到无菌烧瓶中,培养物很快就变得浑浊了。当他把培养物注射到豚鼠腹腔后,豚鼠发病了[9]。

不得不说,前人的种种探索给德国科学家罗伯特•科赫(Robert Koch)发现结核分枝杆菌奠定了基础。

科赫利用亚甲蓝染色,从动物血清中分离出结核分枝杆菌并成功地进行了培养,然后他还把这种杆菌接种给实验动物,结果实验动物表现出了结核病症状[7]。

1882年3月24日,科赫向柏林生理学会报告了自己的发现,彻底改变了人类抗击结核病的历史,人类终于找到了结核病的病因。

正是因为结核分枝杆菌的发现,科赫在1905年获得了诺贝尔生理学或医学奖。为此,世界卫生组织还将每年的3月24日设为世界防治结核病日。

从疗养院到药物治疗

 

从19世纪开始,结核病的治疗也渐渐变得科学起来。

1854年,德国医生Hermann Brehmer首次提出了“结核病是一种可以治愈的疾病”[7]。

Hilltop-Sanatorium1当时还是植物学博士的Brehmer患有结核病,结果去喜马拉雅山旅行回来之后,结核病就好了。

这给Brehmer一个启发:治疗结核病似乎可以从呼吸新鲜空气入手。所以他就在德国小镇Gorbersdorf建立了一所疗养院,这所疗养院周围遍布冷杉,可以让结核病患者呼吸新鲜的空气。此外,疗养院还会提供良好的营养条件[12]。

随后,Brehmer的这种疗养院模式很快就被推广开来,在接下来的几十年里救助了许许多多的结核病患者。

在结核病的治疗上,还有一种思路就是让肺部萎缩,断掉病菌的氧气,阻止病菌的生长。

胸廓成形术(简单理解就是把肋骨切除,使胸廓下陷、肺部萎陷),最早由瑞士外科医生De Cérenville创立,后经挪威医生Ludloff Brauer 和 P.L.Friedrich发扬光大[7]。

1951年的一篇论文[13]显示,100名接受胸廓成形术的结核病患者,有63名患者的痰液检测转阴。

不过,不管是疗养院还是手术治疗,效果都远没有药物治疗好。

红圈部分为萎缩的肺
红圈部分为萎缩的肺

提出“有时去治愈,常常去帮助,总是去安慰”的美国医生Edward Livingston Trudeau也是一名结核病患者。他曾预言:我相信化疗对结核病有用,因为这在梅毒中已经证明了[14]。

Trudeau的预言在20世纪中期实现了!

1943年,瑞典科学家Jorgen Lehmann发明了对氨基乙酰水杨酸(PAS),第二年10月,PAS就被用到了一名结核病患者身上[15]。

1944年,美国科学家Albert Schatz、Elizabeth Bugie和Selman Waksman分离得到了链霉素,这是第一种对结核分枝杆菌有效的抗生素。同年11月24日,链霉素也被用到了结核病的治疗上[15]。

1951年,拜耳、施贵宝和罗氏等几家药企,几乎同时发现了另一种结核病治疗药物——异烟肼[15]。它比以往的药物药效更强且毒性更小,而且这种药物不存在专利之争,价格也不贵。

异烟肼发现之后,为了避免耐药性的产生,异烟肼、链霉素、PAS的组合成为了结核病的标准三联疗法。直到20世纪60年代,利福平的出现,才让PAS退出了结核病治疗的舞台。

到现在,结核病的一线治疗药物变成了:异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺[16]。

全世界的行动

 

在人类抗击结核病的历史上,另一项伟大的发明就是卡介苗。

为纪念Albert Calmette(左)和Camille Guérin(右)发行的邮票
为纪念Albert Calmette(左)和Camille Guérin(右)发行的邮票

法国医生Albert Calmette和他的助手Camille Guérin一起,不惜一切代价想把牛分枝杆菌(M. bovis)的毒力降低,以便做成疫苗[7]。终于在1921年,卡介苗(Bacillus Calmette–Guérin,BCG)研制成功了!

最先接种卡介苗的,是一个不幸又幸运的婴儿,他的母亲死于肺结核,他由患肺结核的奶奶抚养。接种卡介苗后,这个孩子活下来了而且也没有得肺结核[7]。

之后的几年里,超过10万的孩子接种了卡介苗,包括Calmette的孩子们。

1948年,联合国儿童基金会和丹麦红十字会发起了一场控制结核病的伟大运动[17]。

这项工作基于结核菌素试验检查,给结核菌素试验阴性的人群接种卡介苗。这场结核病防控运动开始于波兰,之后迅速传播到欧洲的其他国家,最终传播到了南美洲的厄瓜多尔[7]。

在这场持续几年的运动中,大概有3000万人做了结核菌素试验,约有1400万人接种了卡介苗[7]。

1974年,世界卫生组织结核病专家委员会发布了一份文件[18],提供了接下来20年的结核病控制的指导政策。

文件极力推荐卡介苗接种,卡介苗接种要覆盖70-90%的15-20岁以下人群;鼓励对有症状的患者和高风险的人群进行痰液镜检[18]。

目前,尽管世界卫生组织还在开展结核病控制的活动,但只推荐给新生儿接种卡介苗。

任重而道远

虽然,结核分枝杆菌的发现、卡介苗的发明、链霉素和异烟肼等药物的诞生,都让人类不再像千年前那样任由结核病宰割。但是,面对结核病,我们需要解决的问题还很多。

MT 3比如,结核病的耐药性问题。

利福平之后的几十年里,都没有出现结核病治疗的新药。直到2012年,美国 FDA 才批准了贝达喹啉(bedaquiline)用于治疗耐药肺结核。2014年,欧洲药品管理局(EMA)有条件批准了新型药物Delamanid用于治疗耐药结核病。另一种抗结核病新药Pretomanid,目前还处于Ⅲ期临床试验中[16]。

卡介苗只能对婴儿和青少年有保护性,这也给结核病的防治带来了挑战。

世界卫生组织公布的数据显示,2017年,全球约有1000万人患上了结核病,90%的患者为成年患者(≥15岁)[2]。

此外,艾滋病也会加重结核病。

据估计,2017年全球范围内,HIV阳性人群中,有30万人死于结核病[2]。

而在中国,2017年肺结核报告发病数为83.5万,报告死亡人数为2823[19]。肺结核发病人数仅次于病毒性肝炎,死亡人数仅次于艾滋病。

面对这种古老的疾病,我们还远没有胜利……

参考资料:

[1] Sreevatsan S, Pan X I, Stockbauer K E, et al. Restricted structural gene polymorphism in the Mycobacterium tuberculosis complex indicates evolutionarily recent global dissemination[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1997, 94(18): 9869-9874.

[2]http://www.who.int/tb/publications/global_report/tb18_ExecSum_web_4Oct18.pdf?ua=1

[3] Fogel N. Tuberculosis: a disease without boundaries[J]. Tuberculosis, 2015, 95(5): 527-531.

[4] Coar T. The aphorisms of Hippocrates: with a translation into latin, and english[M]. Classics of Medicine Library, 1982.

[5] Daniel T M. Captain of death: the story of tuberculosis[M]. Rochester, NY: University of Rochester Press, 1997.

[6] Murray J F, Rieder H L, Finley-Croswhite A. The King’s Evil and the Royal Touch: the medical history of scrofula[J]. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2016, 20(6): 713-716.

[7] Daniel T M. The history of tuberculosis[J]. Respiratory medicine, 2006, 100(11): 1862-1870.

[8] Daniel T M. Pioneers of medicine and their impact on tuberculosis[M]. University Rochester Press, 2000.

[9] Barberis I, Bragazzi N L, Galluzzo L, et al. The history of tuberculosis: from the first historical records to the isolation of Koch’s bacillus[J]. Journal of preventive medicine and hygiene, 2017, 58(1): E9.

[10] Moorman L J. Tuberculosis and genius[M]. Chicago: University of Chicago Press, 1940.

[11] Budd W. The Nature and the Mode of Propagation of Phthisis[J]. Bristol Medico-Chirurgical Journal, 1967, 82(3): 68.

[12] Anne L D. History of the sanatorium movement[J]. Tuberculosis, 1996: 35-54.

[13] Beard H J. A review of 100 consecutive cases of thoracoplasty with special reference to the advanced case[J]. Brit. J. Tuberculosis, 1951, 45(3): 131-7.

[14] Trudeau E L. Relative immunity in tuberculosis, and the use of tuberculin[J]. British Journal of Tuberculosis, 1916, 10(1): 29-30.

[15] https://www.tbfacts.org/history-of-tb-drugs/

[16] Tiberi S, Muñoz-Torrico M, Duarte R, et al. New drugs and perspectives for new anti-tuberculosis regimens[J]. Revista Portuguesa de Pneumologia (English Edition), 2018.

[17] Comstock G W. The International Tuberculosis Campaign: a pioneering venture in mass vaccination and research[J]. Clinical infectious diseases, 1994, 19(3): 528-540.

[18] World Health Organization. WHO Expert Committee on Tuberculosis, Ninth Report. Technical Report Series no. 552[J]. 1974.

[19]http://www.moh.gov.cn/jkj/s3578/201802/de926bdb046749abb7b0a8e23d929104.shtml

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