应雨妍 应雨妍

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全面开花广谱抗癌,是很多抗癌新药的目标,只是这目标并不容易实现。最近几年免疫治疗的狂飙突进,的确让人耳目一新,但是极速前进的,又何止PD-1/L1抑制剂们呢?

在近期的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,PARP抑制剂奥拉帕利(Olaparib)两项重要III期试验结果公布,治疗卵巢癌和前列腺癌双双告捷[1-2]!算上今年年中的胰腺癌治疗突破[3],“合成致死”领域的领头羊,可谓是喜讯三连发啊。

问题时间到:PARP抑制剂的中文名后缀都是啥? (图片来源:剑桥大学)
问题时间到:PARP抑制剂的中文名后缀都是啥?
(图片来源:剑桥大学)

合成致死、PARP抑制剂、BRCA1/2基因这些名词,奇点糕的老朋友们应该不会太陌生,不过温故而知新,复习一下也挺好的。简单地说,PARP抑制剂的抗癌机制,是利用癌细胞在DNA损伤修复方面的通路缺陷

每时每刻,人体内的细胞都可能因为各种内源性或外源性的因素,出现DNA的损伤,每个细胞每天的损伤接近10万次[4]。但细胞真正因为损伤出现的基因突变,却远比这个数字要低,这得益于细胞内精密高效的DNA修复系统。

比如DNA单链这种严重损伤的修复,就是PARP-1/2酶的职能,而更严重的双链断裂,则有非同源末端连接(NHEJ)和BRCA蛋白参与的同源重组(HR),这两种修复方式。前者快速但不精密,可能导致细胞出大错,而后者慢速但精密。

这张图里,SSB和DSB就分别代表单链和双链断裂 (图片来源:Nature Review Clinical Oncology)
这张图里,SSB和DSB就分别代表单链和双链断裂
(图片来源:Nature Review Clinical Oncology)

正常细胞到癌细胞的癌变,少不了基因突变,所以DNA的修复系统和正常细胞相比肯定有些问题。但为了维持自身的稳定,癌细胞也不能彻底抛弃DNA修复,往往是让它们部分停工,比如BRCA基因突变的癌细胞,同源重组修复就不灵了。

癌细胞这样做,其实是给自己埋雷。精密的双链修复没了,如果单链修复的路径再被堵死,就只剩下非同源末端连接修复了,这种修复越多,出现致命错误的可能性就越大,可以说癌细胞反而死得越快

这就是PARP抑制剂抗癌的理论基础,不过它也要配合着BRCA1/2等同源重组修复路径的基因突变,威力才能最大化。这种“某两个特定基因突变同时出现会致死,但单独发生突变时,不会造成致命伤害”的现象,就叫做“合成致死”[5]。

而奥拉帕利就是第一种正式上市的PARP抑制剂,它在2014年获批用于携带BRCA1/2突变卵巢癌患者的治疗,此后在卵巢癌上不断扩大适用范围,还在2018年进军到了乳腺癌领域。

 

奥拉帕利的成功,其实也稍稍走过一点儿弯路 (图片来源:FreeRange)
奥拉帕利的成功,其实也稍稍走过一点儿弯路
(图片来源:FreeRange)

本次ESMO年会上公布的奥拉帕利第一项成功试验,就来自PARP抑制剂的主战场——卵巢癌。目前PARP抑制剂的用法主要是维持治疗,也就是接续在铂类药物化疗后,用于延缓化疗后完全/部分缓解患者的病情进展

除了延缓病情进展,维持治疗还有另外一层意义:推迟癌细胞产生化疗耐药性。卵巢癌的一大特点是容易复发,而复发就需要化疗等方法的再治疗,这样下去癌细胞就可能出现耐药。一旦铂类药物化疗耐药,患者的治疗选择就会严重受限。

所以,维持治疗在卵巢癌上的地位非常重要,而PARP抑制剂的表现最抢眼。拿奥拉帕利来说,它用到携带BRCA1/2突变,且接受过两轮化疗的患者时,能将无进展生存期(PFS)从5.5个月延长到19.1个月,疾病进展风险相对降低了70%[6]!

PARP抑制剂不仅疗效好,使用范围也在不断扩大,比如奥拉帕利用到患者第一轮化疗之后,作为一线的维持治疗,同样取得了风险相对下降70%的成绩[7],或者是用到接受过三轮、四轮甚至更多轮化疗后的患者当中。

这种维持治疗的效果,让很多专家认为卵巢癌已经快变成慢性病了 (图片来源:Pixabay)
这种维持治疗的效果,让很多专家认为卵巢癌已经快变成慢性病了
(图片来源:Pixabay)

而这次公布的PAOLA-1试验同样是一线维持治疗,但却有两大不同之处:第一是治疗方案,对照组的维持治疗用药是贝伐珠单抗,奥拉帕利组则是与贝伐珠单抗联合治疗;第二是入组患者群体扩大,不局限于携带BRCA1/2突变的患者

试验结果显示,对PAOLA-1试验入组的全部806名患者(2:1分组),奥拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗组的PFS达到22.1个月,超过贝伐珠单抗单药组的16.6个月,患者疾病进展的风险相对下降了41%

 

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从亚组分析来看,奥拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗的获益,主要来自存在同源重组缺陷(HRD)基因突变的患者,比如治疗存在BRCA1/2突变的患者时,两种治疗方案的PFS是37.2个月对21.7个月,患者的疾病进展和死亡风险下降了69%。

对不携带BRCA1/2突变,但存在其他HRD基因突变的患者,联合治疗同样效果出色,PFS从17.7个月延长到37.2个月,疾病进展的风险相对下降了67%。然而用到不存在HRD突变的患者身上,联合治疗的收益就不大了。

 

所以联合治疗方案最终怎么用,还有待权威认定
所以联合治疗方案最终怎么用,还有待权威认定

试验中联合治疗的安全性,整体也与贝伐珠单抗单药差异不大。PAOLA-1的成功,再加上此前SOLO-1/2/3这一系列试验的良好表现,让奥拉帕利向卵巢癌维持治疗的全病程覆盖更进一步,接近实现“游戏通关”了。

而奥拉帕利的第二项成功,得先从试验的患者群体说起——转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。这么长的名字真让人晕,但仔细一看,转移性和前列腺癌都好理解,重点就在“去势抵抗性”上面。

这个去势,当然不是说字面意义上的去势(不懂的不要百度,乖),而是指前列腺癌治疗中的雄激素剥夺治疗(ADT)。前列腺癌细胞对雄激素很依赖,所以ADT的初步疗效一般不错,但癌细胞迟早会发展出对传统ADT疗法的抵抗。

发展出抵抗,身经百战的癌细胞,凶残程度肯定更高,再加上转移性,治疗难度就不用多说了吧?虽说近年来的一些新型疗法,可以延后去势抵抗性患者,癌症发生远处转移的时间,但最终大多数患者还是会出现转移。

 

前列腺癌防治的“蓝丝带”,很多人真不一定听过吧? (图片来源:Pixabay)
前列腺癌防治的“蓝丝带”,很多人真不一定听过吧?
(图片来源:Pixabay)

一旦到了转移阶段,不管是雄激素受体拮抗剂、细胞疗法还是化疗,疗效目前都不够让人满意。其实最近几年,mCRPC患者的5年生存率,已经从10%提升到了接近30%[8],但相比早期患者5年生存率超过90%的数字,差距就很大了。

治疗需要新角度,而基因组层面的分析显示,存在BRCA1/2、ATM等HRD基因突变的患者,在mCRPC中占到接近1/4[9],这不就是奥拉帕利的适用群体吗?II期试验高达88%的客观缓解率[10],也让奥拉帕利III期试验的开展顺理成章。

本次公布的III期试验PROfound,入组了XXX名携带HRD基因突变,且在醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后,病情进展的mCRPC患者,按2:1分组分别使用奥拉帕利和雄激素受体拮抗剂(醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺,医生选择)治疗。

奥拉帕利交出了怎样的答卷呢?先看试验的主要终点——影像学检查评价的无进展生存期(rPFS),奥拉帕利的 ,显著优于对照组的 !

配图8(年会Slide)

而在客观缓解率、生存期、出现疼痛进展等次要终点上,奥拉帕利也整体优于对照组,治疗安全性也较好。

PROfound试验的成果,应该足以支持奥拉帕利跻身mCRPC的二线治疗,至于未来能不能冲击一线治疗,或者与其他疗法联手继续扩大战果,那就要让时间和后续试验来证明了。

从这届ESMO年会也能看出,PARP抑制剂的确是炙手可热——年会主会场公布的14项试验结果中,有6项来自PARP抑制剂,比例甚至超过了免疫治疗!

奥拉帕利作为领头羊,当然也不例外,这次两项试验的成功,加上之前胰腺癌的突破,让它很有希望在卵巢癌和乳腺癌之后,开辟全新的适应症。其他癌种上的试验,更是让“合成致死”的全面开花,指日可待啦。

参考资料:

1.Ray-Coquard IL, Pautier P, Pignata S, et al. Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev. Presented at: ESMO Congress 2019, Barcelona, Spain, September 27 to October 1, 2019. LBA2_PR.

2.待定

3.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019.

4.Hoeijmakers J H. DNA Damage, Aging, and Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 361(15): 1475-1485.

5.Pilié P G, Tang C, Mills G B, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019, 16(2): 81-104.

6.Pujade-Lauraine E, Ledermann J A, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1274-1284.

7.Moore K N, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 379(26): 2495-2505.

8.Francini E, Gray K P, Shaw G, et al. Impact of new systemic therapies on overall survival (OS) of patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) in a hospital-based registry[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(6_suppl): 203.

9.Robinson D, Van Allen E M, Wu Y M, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer[J]. Cell, 2015, 161(5): 1215-1228.

10.Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(18): 1697-1708.

头图来源:FreeRange

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