王鑫英

灵感是一瞬间所获得的永恒。

有时灵感真的很重要,它是一切奇迹的开始。

比如,最近在中国获批上市的多发性硬化治疗药物芬戈莫德,就是来自一位日本教授的灵感[1]。

虫草带来的灵感

这位被灵感击中的教授名叫藤田(Tetsuro Fujita)

藤田是京都大学的药物学家,致力于从亚洲传统药方中寻找新药。当他无意间翻阅到有关冬虫夏草的书籍时,就被这种神秘的中药材深深吸引了。

生长在中国青藏高原地区的冬虫夏草,实际上算不上虫、更不是草,而是一种寄生在昆虫幼虫体内的真菌。

CordycepsSinensis
长得有点丑(图源:wiki)

1985年的一天,当藤田开车经过四国和本州之间的某座桥时,一个念头一闪而过:真菌为什么会寄生在昆虫体内呢?

他又转念一想,既然真菌能寄生在昆虫体内,那么它一定会抑制昆虫的免疫系统。

灵感就这样到来了!

藤田回到实验室后,立即开始了新药的研发。他先是从冬虫夏草的近亲(辛克莱虫草)中,分离到了一种叫做ISP-1的物质,发现它具有强大的免疫抑制作用,效果是当时市售药品的10-100倍[2-5]。

然而ISP-1的毒性太大且溶解度低,并不适合用于临床。接下来,藤田又与两家日本药企Taito和Yoshitomi,在ISP-1基础上合成了五十多种类似物,一个代号为FTY720的化合物就此诞生了[6]。

当科学家们对FTY720进一步研究时,被它独特的药理机制惊呆了:它可以与淋巴细胞尤其是T细胞表面的S1P受体1(S1P1)结合,使绝大多数T细胞留在淋巴结中[7,8]。这是以往的免疫抑制药物所不具备的。

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芬戈莫德结构式[10],FTY分别取自Fujita 、Taito和Yoshitomi
FTY720的这一独特的作用机制立即引起了诺华的注意。1997年,诺华从Taito获得了海外授权,并将它用于多发性硬化治疗,而此时它也有了一个新名字——芬戈莫德[1]。

用数据说话

我们知道,多发性硬化是一种影响中枢神经系统的自身免疫性疾病。而自身反应性T细胞就是导致多发性硬化的“坏蛋”之一,它可以从淋巴结中迁出,穿越血脑屏障并破坏中枢神经系统,从而引起视力下降、感觉和运动障碍等一系列症状[6]。

芬戈莫德出手后,自身反应性T细胞就不能“为非作歹”了。

芬戈莫德作用机制2
芬戈莫德下调S1P1,减轻炎症[6]
具体而言,芬戈莫德进入体内后,会被相应的酶催化成活性形式并结合到S1P1蛋白上使其降解,同时降低这种蛋白的表达[9]。这样,自身反应性T细胞难以进入中枢神经系统,多发性硬化就可以得到缓解[10]。

2010年,同一期《新英格兰医学杂志》刊登了有关芬戈莫德的两项Ⅲ期临床研究结果。

其中一项研究纳入了1272名18-55岁的复发缓解型多发性硬化患者。患者被分为三组,分别接受每日口服不同剂量的芬戈莫德或安慰剂治疗。

结果显示,相比于安慰剂组,两个芬戈莫德治疗组的疾病年复发率分别降低了55%和60%;24个月时的残疾进展风险分别降低了30%和32 %[11]。

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芬戈莫德治疗降低了复发率、延缓了疾病进展时间[11]
这一结果是极其令人振奋的。

要知道在芬戈莫德问世之前,多发性硬化治疗靠的主要是干扰素,但干扰素治疗只能将疾病年复发率降低30%左右[12]。

而另一项研究则直接比较了芬戈莫德治疗与干扰素治疗的效果。结果显示,芬戈莫德治疗优于干扰素治疗。

相比于干扰素治疗,两组芬戈莫德治疗的患者疾病年复发率分别降低了39%和52%。再一次证明了芬戈莫德的实力[13]。

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相比于干扰素治疗,芬戈莫德治疗显著降低了疾病年复发率[13]
正是基于芬戈莫德的优异表现,2010年9月美国FDA批准芬戈莫德(批准剂量0.5mg/次,每日1次)上市,用于成人复发型多发性硬化的治疗[2]。

至此,兜兜转转25年,藤田教授最初的灵感成就了芬戈莫德,让它成为了首个可口服的多发性硬化治疗药物

2018年5月,芬戈莫德又迎来了一次高光时刻。

FDA批准芬戈莫德用于治疗10岁及以上儿童和青少年复发型多发性硬化[14],这让它成为了全球首个也是唯一一个有儿童适应症的多发性硬化治疗药物

这一适应症的批准,是基于一项针对215名10-17岁复发型多发性硬化患者的研究[15]。研究显示,芬戈莫德治疗组中,85.7%的患者在治疗24个月后疾病仍未复发;相比之下,干扰素治疗组中,仅有38.8%的患者疾病未复发。

自2010年FDA获批以来,芬戈莫德已在全球80多个国家上市。2019年7月,芬戈莫德也获得了中国国家药品监督管理局批准,用于治疗10岁或10岁以上患者的复发型多发性硬化[16]。

如今,中国的多发性硬化患者也能用上这款全球使用经验超过15年累计治疗近30万患者的药物了。

永不止步的新药探索

科学,追求的就是精益求精。

芬戈莫德是多靶点的S1P受体调节剂,除了与S1P1的结合外,还与S1P3-5结合[10]。在芬戈莫德上市之后,科学家们又潜心研制只结合S1P1 和S1P5的化合物——西尼莫德(siponimod)[17,18,19]。

2019年3月26日,FDA批准了西尼莫德用于治疗成人复发型多发性硬化,包括活动性继发进展型多发性硬化、复发缓解型多发性硬化和临床孤立综合征(指神经系统症状的首次发作,持续至少24小时并且由中枢神经系统的炎症或脱髓鞘病变引起)[20]。

以上所说的两款药物主要作用于T细胞,然而我们的免疫系统可不只有T细胞,B细胞也是一大主力。因此,针对B细胞的单克隆抗体应运而生,开启了治疗多发性硬化的新思路。

ofatumumab(以下简称ofa)就是代表之一,它通过结合B细胞表面的CD20分子并诱导B细胞裂解和耗竭而发挥作用[21]。

最新的研究数据显示,与现有的药物特立氟胺相比,ofa治疗的疾病年复发率降低了50%以上。这意味着,如果ofa获批,多发性硬化患者将迎来可每月在家自行皮下注射、使用便利的首款针对B细胞的疗法[22]。

来自美国的米歇尔(Michelle)是三个孩子的母亲[23]。2005年的某一天,一觉醒来她发现自己下肢麻木,之后被诊断为复发型多发性硬化,疾病严重影响了米歇尔的生活。

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米歇尔(左二)及其家人[23]
后来,在医生的指导下,米歇尔接受了每日口服一次的芬戈莫德治疗。如今,米歇尔已重新开始享受生活,她想告诉新确诊为多发性硬化的病友:你无权选择患病与否,但有权选择怎样的治疗。

创新药物和治疗的诞生凝结了无数科学家和制药从业人员的心血,有时还需要那么一点灵感。一如灵感与科技的结合成就了芬戈莫德,斗转星移,随着我们对于疾病认知更深一些,我们离健康可能就更进一步。

参考资料:

[1]https://www.japantimes.co.jp/news/2011/02/04/business/himalayan-fungus-feeds-mitsubishi-tanabe-windfall/#.Xdd75RYzbIV

[2] Strader C R, Pearce C J, Oberlies N H. Fingolimod (FTY720): a recently approved multiple sclerosis drug based on a fungal secondary metabolite[J]. Journal of natural products, 2011, 74(4): 900-907.

[3] Baute R, DEFFIEUX G, MERLET D, et al. New insecticidal cyclodepsipeptides from the fungus Isaria felina[J]. The Journal of antibiotics, 1981, 34(10): 1261-1265.

[4]Kluepfel D, BAGLI J, BAKER H, et al. Myriocin, a new antifungal antibiotic from Myriococcum albomyces[J]. The Journal of antibiotics, 1972, 25(2): 109-115.

[5] Fujita T, INOUE K, YAMAMOTO S, et al. Fungal metabolites. Part 11. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite[J]. The Journal of antibiotics, 1994, 47(2): 208-215.

[6] Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis[J]. Nature reviews Drug discovery, 2010, 9(11): 883-897.

[7] Mandala S, Hajdu R, Bergstrom J, et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists[J]. Science, 2002, 296(5566): 346-349.

[8] Matloubian M, Lo C G, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1[J]. Nature, 2004, 427(6972): 355.

[9] Willis M A, Cohen J A. Fingolimod therapy for multiple sclerosis[C]//Seminars in neurology. Thieme Medical Publishers, 2013, 33(01): 037-044.

[10] Chun J, Kihara Y, Jonnalagadda D, et al. Fingolimod: lessons learned and new opportunities for treating multiple sclerosis and other disorders[J]. Annual review of pharmacology and toxicology, 2019, 59: 149-170.

[11] Kappos L, Radue E W, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 387-401.

[12]Ransohoff R M, Hafler D A, Lucchinetti C F. Multiple sclerosis—a quiet revolution[J]. Nature Reviews Neurology, 2015, 11(3): 134.

[13] Cohen J A, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 402-415.

[14]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gilenya-treat-multiple-sclerosis-pediatric-patients

[15] Chitnis T, Arnold D L, Banwell B, et al. Trial of fingolimod versus interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(11): 1017-1027.

[16]https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-key-multiple-sclerosis-product-gilenya-approved-china

[17] Kappos L, Bar-Or A, Cree B A C, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study[J]. The Lancet, 2018, 391(10127): 1263-1273.

[18] Pan S, Gray N S, Gao W, et al. Discovery of BAF312 (siponimod), a potent and selective S1P receptor modulator[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2013, 4(3): 333-337.

[19] Gergely P, Nuesslein‐Hildesheim B, Guerini D, et al. The selective sphingosine 1‐phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species‐specific effects on heart rate[J]. British journal of pharmacology, 2012, 167(5): 1035-1047.

[20]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-oral-drug-treat-multiple-sclerosis

[21] Baecher-Allan C, Kaskow B J, Weiner H L. Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy[J]. Neuron, 2018, 97(4): 742-768. [22]https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2019/stockholm/279581/stephen.hauser.efficacy.and.safety.of.ofatumumab.versus.teriflunomide.in.html?f=listing%3D3%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3

[23] https://www.gilenya.com/c/ms-videos/michelle-video-testimonial

头图来源:wiki

 

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