王鑫英

前不久,山东某药企因其5车间和9车间不符合欧盟GMP,涉及30项缺陷,而引起了业界的广泛关注。其实在今年9月份,华海药业因原料药杂质污染问题而被美国FDA禁止进口,起因也是其原料药生产不符合GMP规定。那么,这个让许多药企望而生畏的GMP究竟是什么呢?

GMP英文全称为Good Manufacturing Practice,又名生产质量管理规范。

欧盟和美国FDA之所以会对GMP如此重视,是因为过去一百年,人类在药品安全上经历了太多的灾难。

美国GMP的血泪发展史
在FDA的发展历史中,有一个篇章应该留给美国作家Upton Sinclair。1905年,Upton Sinclair的小说《屠场》面世。美国民众第一次惊恐地发现,当时的肉品加工业环境原来如此肮脏!紧接而来的愤怒情绪,直接推动了美国政府在1906年通过了一项开天辟地的法案——《纯净食品和药品法》

这项法案要求食品和药品的标签必须真实可靠,如果添加了危险成分必须在标签中注明[1]。同时,美国FDA的前身——化学局(Bureau of Chemistry)也正式成立

Meat Packing
讽刺肉品加工业工人恶劣工作环境的漫画

有了法规和监管机构,药品安全就有保障了吗?当然不是,更大的灾难就在前方。

20世纪30年代,美国田纳西州的一家制药企业,将磺胺溶于有毒性的二甘醇制成了磺胺酏[yǐ]剂[2]。随后,这种液体磺胺堂而皇之地进入了美国市场,因为按照当时的法律,新药进入市场并不需要临床试验验证。更重要的是,当时似乎没有人觉得有什么不妥。

然而,许多人在服用磺胺酏剂之后,出现了恶心、呕吐、腹痛、肾衰竭等症状,最终,竟然有107人因此丧生[2]!

这场悲剧最终让美国国会在1938年通过了《联邦食品药品和化妆品法案》,这项法案要求药品上市之前必须向FDA证明其安全性。

历史在前进,但是灾难并没有因此终结,因为安全的城墙不是一天建成的。

没过几年,美国民众又遭遇了一场药品安全灾难:将近300人因为服用了被苯巴比妥(一种镇静剂)污染的磺胺噻唑而丧命[1]。这场惨剧促使美国FDA大幅修改了生产和质量控制要求,我们今天所说的GMP终于呱呱落地[3]。

1978年,药品和医疗器械的GMP被写进了美国联邦法规(CFR)中[1],这让GMP登顶了质量管理的权威之巅。

药企质量安全引发的悲剧终于划上了句号。真的吗?当然不是!虽然GMP警钟长鸣,但悲剧仍然会时不时上演:7人因服用掺入了氰化物的泰勒诺对乙酰氨基酚胶囊而丧生[1]、38人因食用了含L-左旋色氨酸的膳食补充剂而死亡[1]……

Tylenol
因泰勒诺而丧生的7名受害者

所以,我们为什么要敬畏GMP?因为它是用很多鲜活的生命换来的。

GMP的简单画像
说了这么久,能不能给GMP 一个画像呢?前面我们说到GMP又叫生产质量管理规范,既然说到了规范,那肯定是一系列的文件。文件之多,以至于有人开玩笑说,GMP是Great Mountains of Paperwork的缩写。

不过,堆积如山的GMP文件绝不是单调乏味的工作,它保证了药品生产商知晓生产线上进行着的一切并能保证关键环节的控制。总之,GMP的精髓就是:知晓和控制

这样做的目的在于最大限度地降低药品生产过程中的一系列风险确保药企持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品[4]。

不同的国家和组织有着不同的GMP。目前,在国际上比较有影响力的GMP有美国(US cGMP)、欧盟(Eudralex/EC GMP Guide)、国际人用药品注册技术要求协调会(ICH 2000)、世界卫生组织(GMP 2003)的GMP[5]。当然,我国也有GMP,就是现行的《药品生产质量管理规范(2010年修订)》[4]。

medicine

无论是哪一种GMP,都离不开关键的五个字:。这五个字是对药品按照GMP生产过程中需要控制的主要因素的高度概括。

“人”是指药企中与药品生产和质量有关的所有人员;“机”就是一切与生产检验有关的设备;“法”可以理解成文件,这是最让人头疼但也是最关键的因素;“料”就是与药品生产有关的原辅料、包装材料等;“环”是指药品生产的厂房与设施。

简而言之,每一个方面都涉及了非常复杂的内容,感兴趣的朋友可以参照我国的GMP手册[4],感受一下GMP的复杂性。

贝伐珠单抗的GMP质控点
我们知道药品有化学制剂,还有生物制剂。相比于结构相对简单的化学药,生物制品(比如疫苗、单抗)因其结构的复杂性和生产工艺的繁琐性,所以要遵循的GMP更为复杂,尤其是在无菌操作和冷链管理方面要求更高。所以,我们以抗癌药贝伐珠单抗(安维汀)为例,介绍一下该药生产过程中的关键质控点。

想要获得贝伐珠单抗,首先得有产生单抗的“工厂”才行,这个“工厂”就是能够表达单抗的中国仓鼠细胞(CHO)。

而要保证每一批的贝伐珠单抗都一样,首先得保证产生单抗的CHO具有一致性。所以就得有主细胞库(MCB)工作细胞库(WCB)[6]。MCB可以看作是“革命的火种”,所有的WCB都是由MCB而来的。

扩大培养汉化
细胞扩大培养示意图[7]
每一批的贝伐珠单抗都是由WCB不断扩大培养生产出来的。这就需要保证MCB和WCB的细胞来源一致、产生的单抗一致,还要保证细胞没有被细菌和病毒污染[6]。其中涉及工艺和质检方法非常复杂,我们就不多说了。接下来就是细胞液的收获和单抗的纯化过程,等到纯化后的单抗能符合既定的标准(比如纯度、亲和性、稳定性等)后,就需要进行配制和灌装。

每一小瓶的贝伐珠单抗成品,除了有纯净的单抗之外,还有α,α-海藻糖二水合物,磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸氢二钠等辅料(需要提供合适的pH、渗透压等)[6]。

当这些装有贝伐珠单抗的小瓶从灌装线下来之后,还要抽取其中的部分成品进行检验。当然,这种检验除了药企内部的检测之外,还要交给相应的药品监管机构进行检验。

检验合格之后,该批次的贝伐珠单抗成品才能出厂,到达需要治疗的患者手中。而在运输过程中,还要确保冷链的完整性,因为一旦出现冷链断裂,就可能造成药品的污染、临床药效降低甚至产生毒性。

在单抗的整个生产流程中,每一步都有严格的工艺参数和质量检测标准,这样才能保证生产出来的单抗质量是最优的。而由于单抗自身和生产过程的复杂性,不同厂家生产出来的单抗不可能完全“相同”,最多是“相似”,这也就是为什么原研药之外的单抗会被叫做“生物类似物”。

总之,别看那一小瓶像水一样的抗癌药,其中凝聚着无数人的汗水和异常严格的标准,这就是GMP的魅力所在!

安维汀最后,需要明确一点,不同的GMP监管机构之间也会有交流,比如欧盟(欧洲药监局EMA)与美国(FDA)在2003年9月签订了保密协议,允许EMA与FDA之间互换机密信息[2]。

近些年来,美国FDA还进一步引导药企从传统的质量源于检验(quality-by-testing,QbT)思维,朝着质量源于设计(quality-by-design,QbD)的方向发展[5]。

而中国这几年在GMP上的重视也有目共睹。

比如,从2005年开始实施的飞行检查像一把高悬的利剑,时刻警示着药企。2017年,中国正式成为ICH成员,意味着中国的药品监管体系得到了国际认可。当然,与国际接轨也给国内药企带来了新的挑战。

但是,毫无疑问,药企在未来的医疗保健中将扮演更加重要的作用。一个国家的公民健康将取决于能否获得安全、有效、能负担得起的药品,而这必然离不开药企的不懈努力。

 

参考资料:

[1] Immel B K. A brief history of the GMPs for pharmaceuticals[J]. Pharmaceutical technology, 2001, 25(7): 44-53.

[2]https://www.theatlantic.com/technology/archive/2018/01/the-accidental-poison-that-founded-the-modern-fda/550574/

[3] Arayne M S, Sultana N, Zaman M K. Historical incidents leading to the evolution of good manufacturing practice[J]. Accreditation and Quality Assurance, 2008, 13(8): 431-432.  DOI:10.1007/s00769-008-0363-0

[4]http://www.nhfpc.gov.cn/zwgk/wlwl/201102/e1783dd3c9684f0cb875d71170a96d17.shtml

[5] Gouveia B G, Rijo P, Gonçalo T S, et al. Good manufacturing practices for medicinal products for human use[J]. Journal of pharmacy & bioallied sciences, 2015, 7(2): 87.  DOI:10.4103/0975-7406.154424

[6]https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-discussion/avastin-epar-scientific-discussion_en.pdf

[7]Chartrain M, Chu L. Development and Production of Commercial Therapeutic Monoclonal Antibodies in Mammalian Cell Expression Systems: An Overview of the Current Upstream Technologies[J]. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2008, 9(6): 447-467. DOI:10.2174/138920108786786367

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