王新凯

​水土不服,就服这个!简直要给这些科学家的想象力和创造力跪了!!!

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斯坦福大学心衰研究高级实验室(Woo Lab)团队成员(前排中为Jeseph Woo教授)

6月15日,《Science Advances》发表了斯坦福大学和宾尼法尼亚大学科学家开展的一项极具创新性的实验成果[1],当大鼠因心肌梗塞造成心肌缺氧时,研究人员将蓝细菌植入到大鼠心脏,光照之下蓝细菌便凭借光合作用来维持心肌组织中的血氧平衡,从而保障了心肌的紧急氧供应和心脏的正常泵血!

 

实验结果显示,和未植入蓝细菌的对照组相比,仅仅10分钟后,实验组光照下心肌组织中氧气的含量就增加了约25倍,就算是黑暗条件下,注入了蓝细菌的心肌组织中氧气含量也出现了3倍的升高。到45分钟时,大鼠左心室收缩力和心输出量(CO)均得到提升,植入蓝细菌的大鼠心脏比对照组多泵出约60%的血液!

更厉害的是,实验过程中所用的蓝细菌没有引起任何毒副作用和明显的免疫反应,大鼠心肌细胞与蓝细菌实现了完美共存!

 

麻省理工学院的微生物学家、免疫学家Susan Erdman称赞这项研究,提出了一个绝对创新的解决方案,非常巧妙地利用天然微生物来解决人类的严重疾病。「我认为这是伟大的实践。」Erdman说,「想象一下这项技术的前景,就让人非常兴奋。」

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单个大鼠心肌细胞(红色)和多个蓝细菌(绿色)的扫描电镜照片

心肌缺血是心脏病的常见症状。广为人知的冠心病,就是由于冠状动脉的阻塞造成的心肌缺血、缺氧或坏死,严重时会引发心律失常、休克或心力衰竭,并危及生命。根据世卫组织的统计,每年有740万人死于冠心病。在过去的几十年中,随着药理学的发展和外科手术的进步,比如心脏支架手术和搭桥手术,使得心脏病的死亡率已经大大降低[2]。

 

然而,即使经过冠状动脉旁路移植手术或各种介入治疗后,心脏病患者仍然存在着大量的微血管供血不足[3]。因此许多急性心梗患者即使经过手术幸存下来,也难逃缺血性心肌病、心力衰竭和死亡的厄运[4]。

 

也就是说,急性心脏病比如心肌梗塞一旦病发,即使经过药物缓解和紧急手术挽回生命,部分心肌组织也会因为缺血缺氧而造成永久性损伤。这种损伤似乎不可避免而又贻害无穷。

 

「有一天我在思考,心脏病最根本问题是什么?可以理解为没有足够的氧气及时传递到心肌组织。」斯坦福大学心胸外科医生,也是研究论文的通讯作者Joseph Woo回忆说,「那么什么情况下,才会时刻保障都有氧气存在?答案是植物!」[5]

 

绿色植物的光合作用能够从阳光中获得能量,将二氧化碳和水转化为碳水化合物进行自身生长,在这个过程中绿色植物还会产生一些多余的氧气,释放到大气中,而这些氧气对于进行有氧呼吸的生物比如人类来说是赖以生存。这是小学科学书上都有的基本知识。

 

「既然心脏病专家一直在考虑如何为缺血性心肌组织提供及时的血液供应,而氧气又是其中的关键,」Joseph Woo说,「如果直接将植物的光合作用机制,加入到心肌组织中将会怎样?」

 

估计很多人小时候都有过类似异想天开的想法,把植物细胞中的叶绿体提取出来,放进动物细胞中,只要有光照,细胞就能自给自足,简直完美。

 

没错,科学家也是这么想的。一开始的时候,研究人员简单粗暴地研磨羽衣甘蓝和菠菜,分离出叶绿体,并将它们注入心肌细胞。实验结果令人失望,但又似乎不出意料。Joseph Woo表示,「我们发现叶绿体不喜欢待在植物细胞外,它们不是很稳定。」

 

揣测一下叶绿体的内心读白:就这样就想成功?简直是小瞧了绿色植物在生态圈的地位!

 

科学家并没有就此止住,经过不断尝试,研究团队最终选择了超微型光合自养原核生物,聚球藻(Synechococcus elongatus)。聚球藻属蓝细菌,是全球碳循环的主要参与者和初级生产力的主要贡献者,而且聚球藻在生物工程学中常作为增强生物燃料生产的工具或调查昼夜节律的模型生物[6]。

 

在这些特征的基础上,研究人员假设蓝细菌可以维持周围二氧化碳、氧气、水和葡萄糖的含量平衡,也就能够在体内缺血环境中帮助清除多余的二氧化碳,并为缺血心肌细胞提供必需的氧气和潜在的葡萄糖。

 

当研究人员将心肌细胞和蓝细菌放在培养皿中共同培养时,发现它们不仅可以很融洽地生活在一起,而且当用光照射时,还产生了多余的氧气!虽然很好理解这其中的原理,甚至很多人也有过类似的遐想,但当真正看到动物细胞和光合细胞能够构成了一个小的「生态循环」时,还是很激动人心的!

 

那么,活体实验的结果会是怎样呢?

 

科学家首先对大鼠做了开胸手术中,人为地阻断心脏血液供应来模拟心脏病发作,然后将蓝细菌植入大鼠心脏,并暴露于光照下。实验结果正如文章开头所提到的那样,令人惊喜不已!

F2.large 在急性心肌缺血环境下心肌组织血氧含量、新陈代理和心脏功能的对比(有无植入蓝细菌和光照)。A和B,10和20分钟时的心肌组织血氧含量;C,用于量化衡量心肌能量的热成像;E和F,45分钟后心室压力上升率;G,45分钟后心输出量。
在急性心肌缺血环境下心肌组织血氧含量、新陈代理和心脏功能的对比(有无植入蓝细菌和光照)。A和B,10和20分钟时的心肌组织血氧含量;C,用于量化衡量心肌能量的热成像;E和F,45分钟后心室压力上升率;G,45分钟后心输出量。
实验结果还显示,这些光合微生物为大鼠的心脏功能提供了长期的改善。术后四周后再来对比,仍然发现接受了蓝细菌植入的大鼠心脏比对照组有着显著改善的心肌收缩力。研究人员甚至表示,这种差异化根本不用仔细观察,简直是完全不同的改观,效果太明显了!

更重要的是,在将蓝细菌植入心肌组织期间,并没有引起任何的毒副作用和明显的免疫反应。按照Joseph Woo的表述就是,机体好像忽视了它们一样。

虽然目前大部分植入的蓝细菌在心脏中只存活了24小时,但其对心脏功能的改善至少持续了4周。这个初步的实验成果,已经体现出在需要临时供氧的情况下,例如在心脏搭桥手术之前的急性心肌梗塞期间,开展蓝细菌治疗的巨大潜力。

 

「为了检查细菌清除率以及确定这种光合疗法的安全性,更详细的研究将是必要的。任何使用这种治疗人类疾病的方法还有很长的路要走。」耶鲁大学医学院心脏手术专家Arnar Geirsson教授说,「但是,如果真的能够进入临床阶段,则可以应用到太多疾病和领域中,包括中风、外周组织缺血等。」

 

接下来,研究人员还会对蓝细菌进行进一步的基因改造,并且改进实验方法,使技术更加接近临床转化。也许下一步,蓝细菌为心肌细胞提供的不仅仅是氧气,还有葡萄糖。

 

当然,对于这项研究也有人持有不同的看法。纽约市西奈山医院心脏病专家Hina Chaudhry就认为他们在技术方面存在着很大的障碍,一方面,人类的肌肉比老鼠要厚,使得光线不可能深入达到细菌;另一方面,她不相信研究人员对于细菌无害的报告,并认为他们对动物免疫反应的研究是「肤浅和粗略」的。

「这是一个精彩的、激进的想法,我很高兴看到动物身上的实验,但是应用到临床还有很长一段路要走。我打赌它不会成功。」Chaudhry说。

也许对于科学家这次打破常规的创新,以治疗心肌缺血的目的和标准来衡量,的确还存在着诸多障碍,但如果从科学技术的发展来看,则是一件有着里程碑意义的成就!毕竟以此可以发挥的脑洞简直就是无穷的!

也许未来有一天,人类终将打破地球环境(比如氧气、水和吃饭)的限制,走向更大的未知。而这一切都将是基于科技的力量。

参考资料:

[1] http://advances.sciencemag.org/content/3/6/e1603078.full

[2] Rosamond W. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the American heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee[J]. Circulation, 2007, 115: e69-e171.

[3] Araszkiewicz A, Grajek S, Lesiak M, et al. Effect of impaired myocardial reperfusion on left ventricular remodeling in patients with anterior wall acute myocardial infarction treated with primary coronary intervention[J]. The American journal of cardiology, 2006, 98(6): 725-728.

[4] Bolognese L, Carrabba N, Parodi G, et al. Impact of microvascular dysfunction on left ventricular remodeling and long-term clinical outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction[J]. Circulation, 2004, 109(9): 1121-1126.

[5] http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49662/title/Bright-Lights-and-Bacteria-Treat-Rats–Heart-Attacks/

[6] http://www.sciencemag.org/news/2017/06/light-activated-bacteria-protect-rats-heart-attacks

 

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