应雨妍 应雨妍

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I型糖尿病是一种严重的自身免疫疾病,免疫系统中的T细胞会攻击产生胰岛素的β细胞。而且在出现糖尿病症状之前,大多数β细胞其实就已经不堪打击,“挂掉”了。所以患者通常只能靠外界补充胰岛素,来维持自己的正常生活。

研究的第一作者ElianaMariño博士和联合通讯作者Charles Mackay教授
研究的第一作者ElianaMariño博士和联合通讯作者Charles Mackay教授

一直以来,科学家们都在寻找治疗的办法,比如哈佛大学干细胞研究所的Douglas Melton教授就一直致力于通过干细胞移植来治疗I型糖尿病(顶级期刊两文并发:干细胞治愈I型糖尿病希望初现)。而在3月27日的《自然 免疫学》杂志上,来自澳大利亚莫纳什大学的研究人员发现,一种特殊的食物成分被肠道微生物分解产生的代谢物可以抑制I型糖尿病的发生[1]!其实,2016年,在墨尔本举办的国际免疫学大会上,研究人员就对他们的这一研究结果进行了报告,当时也引起了广泛的关注。

多年来的研究证明,饮食、肠道菌群和I型糖尿病之间有密切的关系。我们平时吃的东西在肠道中被分解后会产生各种短链脂肪酸,其中的乙酸盐和丁酸盐就是在新的研究中被证明“有奇效”的两种代谢物。过去已经有研究发现,乙酸盐可以帮助维护肠道屏障的功能[2],而丁酸盐则有抗炎作用[3]。

黑色线条为普通饮用水,蓝色线条为加入了乙酸的饮用水;横轴代表小鼠年龄,纵轴代表未患I型糖尿病小鼠的百分比
黑色线条为普通饮用水,蓝色线条为加入了乙酸的饮用水;横轴代表小鼠年龄,纵轴代表未患I型糖尿病小鼠的百分比

在非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠模型(同样由自身免疫系统攻击β细胞导致,是研究I型糖尿病的常用动物模型)中,研究人员发现,小鼠排泄物、血液中乙酸盐和丁酸盐的含量高的话,它们的I型糖尿病的症状就轻一些。研究人员还试着在5周龄和10周龄NOD小鼠的饮用水中加入了乙酸,发现5周龄小鼠出现糖尿病症状的比例下降,10周龄小鼠受到“攻击”的β细胞的数量也相对较少。

这让研究人员受到了启发,如果通过饮食来增加乙酸盐和丁酸盐的量,是不是就能“拯救”NOD小鼠,让它们不患上I型糖尿病呢?他们选择了乙酰化和丁酰化的高直链玉米淀粉(HAMSA、HAMSB),早在2008年,就有研究证明HAMSA和HAMSB是研究短链脂肪酸在肠道微生态中的作用的“重要工具”了[4]。

横轴代表小鼠年龄,纵轴代表未患I型糖尿病小鼠的百分比
横轴代表小鼠年龄,纵轴代表未患I型糖尿病小鼠的百分比

研究人员在小鼠的饮食中添加了15%的HAMSA和HAMSB,喂养了5周后,与普通饮食小鼠相比,实验组小鼠血液、排泄物中乙酸盐和丁酸盐的含量确实增加了。而无论是单独添加HAMSA或HAMSB,还是两者共同添加,都能观察到糖尿病发病率的降低。同时饲喂HAMSA和HAMSB的更是几乎没有出现发病小鼠!

研究人员对到了30周龄还没有出现症状的小鼠进行了检查,它们胰岛内有大量健康的、没有被免疫系统攻击的β细胞。这可能代表着,两种代谢物抑制了免疫系统对β细胞的攻击。但是当研究人员将15%的量减少为7.5%的时候,他们发现,这种效力消失了!据此,他们推测,短链脂肪酸的“保护力”是有“门槛”的。

在观察到了“保护作用”之后,研究人员更进一步的探寻了两种代谢物产生这种保护作用的机制。他们发现,乙酸盐和丁酸盐对免疫系统产生的作用是不同的,但是却刚好“携手合作”,保护了胰岛β细胞不被攻击。

其中乙酸盐能够改变B细胞内14个基因的表达情况,影响B细胞和T细胞的相互作用,抑制T细胞的扩增;而丁酸盐则会增加体内调节性T细胞(Treg)的数量,提高Treg的细胞功能,Treg能够抑制效应T细胞的活化增殖,在预防自身免疫疾病中发挥着重要作用[5]。除此之外,这两种代谢物还都能降低白细胞介素-12(IL-12)的水平,IL-12主要由B细胞和巨噬细胞分泌,能够刺激T细胞活化、增殖,与I型和II型糖尿病的发病都有关联[6]。Extreme-superfoods-Diets-yielding-high-levels-of-acetate-and-butyrate-protect-against-type-1-diabetes_strict_xxl

研究的联合通讯作者,Charles Mackay教授说,“我们的发现对I型糖尿病的发展有很大的影响,这项研究显示了非药物的方法来治疗或预防自身免疫疾病的潜力。”他强调,他们使用的只是一种淀粉,在人体内能被完全消化,可以称作是“药用食物”。

接下来,研究人员希望能获得新的资助,将他们的研究成果推入临床试验中,因为这种“药用食物”需要临床医生和营养师的共同管理才能更好地发挥作用。奇点糕想,不知道这样的发现会不会帮助我们进入一个“疾病食疗”的新时代呢?

参考文献:

[1] Charles Mackay et al. Gut microbialmetabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type1 diabetes. Nature Immunology; (2017) http://dx.doi.org/10.1038

[2] Fukuda, S. et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 469, 543–547 (2011).

[3] Thorburn, A.N., Macia, L. & Mackay, C.R. Diet, metabolites, and “western-lifestyle” inflammatory diseases. Immunity 40, 833–842 (2014).

[4] Clarke, J.M., Topping, D.L., Bird, A.R., Young, G.P. & Cobiac, L. Effects of highamylose maize starch and butyrylated high-amylose maize starch on azoxymethaneinduced intestinal cancer in rats. Carcinogenesis 29, 2190–2194 (2008).

[5] Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S. TREG-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2014, 10(9): 543-551.

[6] Brummel, R., Roberts, T.L., Stacey, K.J. & Lenert, P. Higher-order CpG-DNA stimulation reveals distinct activation requirements for marginal zone and follicular B cells in lupus mice. Eur. J. Immunol. 36, 1951–1962 (2006)

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