奇点

 

绝地大逆转,史诗级翻盘的剧本,比起一帆风顺的成功,似乎永远更受欢迎。从这种故事的主角身上,能看到希望和努力,从而激励自己嘛。但奇迹不是每天都有,更不是每个领域均衡分布的。从挫折和失败中杀出一条血路的疗法和药物,在医学史上数不胜数。就算是指向同一个目标,命运也可能不同,比如今天HER2乳腺癌的双靶治疗。如果说曲妥珠单抗(赫赛汀)走的是阳关道,那帕妥珠单抗(帕捷特)就是过的独木桥。

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还不知道双靶的,自觉补课去……

(图片来源:基因泰克)

从实验室里一种只有代码、平平无奇的单抗,到拿下新辅助治疗、晚期一线治疗、辅助治疗三项适应症,帕妥珠单抗的经历,绝对算是HER2传奇故事的一部分了。

而最近,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的双靶新辅助治疗方案,也在中国正式获批。这一系列的成功背后,又有怎样的奥秘?就让故事开始吧。

只有一部分宝图,并不能取出宝藏
HER2、乳腺癌和曲妥珠单抗的故事,估计不少人都能倒背如流吧:1982年HER2被发现,四年后它与乳腺癌预后不良的关系被确定[1];1992年,曲妥珠单抗研制成功,进入临床试验,六年后,FDA依据III期临床数据,批准了它的上市[2]。医学界有一句名言:“从基础科研到临床实践,需要17年的时间”[3]从HER2被发现到曲妥珠单抗获批,恰好就是17年,完美印证了这句话。某种程度上说,HER2乳腺癌从此摘下了“预后最差乳腺癌”的帽子。

在这之后,不管HER2靶向治疗怎么风云变幻,曲妥珠单抗一直都站在第一线,应用的范围,也从最初的晚期患者不断扩大。但强大如它,也不是万能的。

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单抗结合上去的架势还挺酷吧?

(图片来源:基因泰克)

就拿曲妥珠单抗的第一项临床试验——治疗晚期HER2阳性乳腺癌的患者来说,试验中曲妥珠单抗+化疗的客观缓解率是50%,意味着一半的患者对药物没有响应[4];此外,不少患者也会在治疗一段时间后出现耐药性,癌症卷土重来。

看来,单靠一个曲妥珠单抗还不能彻底打倒HER2乳腺癌,这让奇点糕想到了《神探狄仁杰》里的越王宝藏,凑齐三本《蓝衫记》中的藏宝图,才能取出财宝。如果算上化疗,藏宝图已经有两部分了,那么另一部分在哪儿呢?

“抱团取暖”?不行!
21世纪研发药物,当然不会像几十年前一样,在天然来源的药物中碰运气。要想进一步提升HER2靶向治疗的效果,当然得从机制上出发去解谜。人体的免疫系统很复杂,癌症也很复杂,所以一种抗癌药物发挥作用的机制,往往比科学家们最初的设想,要博大精深许多。直到今天,曲妥珠单抗攻破HER2乳腺癌的机制,也没有被全部挖掘出来[5]。

曲妥珠单抗对HER2癌细胞的杀伤,主要是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)实现的,此外,曲妥珠单抗结合HER2后,还会影响HER2激活的下游信号通路,从而限制HER2对癌细胞的“涡轮增压”,这一机制也同样重要。

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ADCC不是ADC!游戏玩多的面壁去……

(图片来源:Clinical Cancer Research)

ADCC和免疫系统的激活,并不足以杀灭所有癌细胞。这种时候,限制残余癌细胞信号通路的作用就显得相当重要,但单靠曲妥珠单抗,却不足以给下游信号通路“断电”。

这和HER2的特殊性有关。HER2是表皮生长因子受体家族的一员,家族里还有另外三个兄弟姐妹HER1/3/4,其中HER1就是肺癌治疗里著名的EGFR。既然属于受体,那它们就应该有对应的配体来结合,才能发挥作用。

HER2特殊,就特殊在这儿了——它是人体内罕见的“孤儿受体”,并没有对应的配体[6]。那HER2是怎么促进癌细胞疯狂增殖的?当然不是靠用爱发电。二聚化,才是HER2被激活,从而发挥作用的机制

简单地说,HER2可以和自己的兄弟姐妹,甚至是自己和自己“抱团取暖”形成二聚体。排列组合一下,表皮生长因子受体家族这四个成员,一共能凑出10种二聚体,要是算不出来,看下面这张图也行……

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排列组合时间到,C42是几来着?

(图片来源:Cancers)

两个HER2组成的同源二聚体,是HER2高表达时被激活发挥作用的原因之一。但HER2和HER1/3/4抱到一起,组成的异源二聚体,对信号通路的激活效果更强,而且HER2还是HER1/3/4最喜欢的结合对象。

在异源二聚体当中,激活能力最强,结构也最稳定的是HER2-HER3二聚体[6-7]。由于HER3在乳腺癌中的表达比例也有大约20%,它还是HER2最爱结合的对象,因此HER2-HER3二聚体的出现也相对最频繁。

对这种狼狈为奸帮助癌细胞的搭档,当然是除之而后快啊,而且HER2二聚化的出现相当早,可以说从早期癌症到晚期癌症的一整个过程中,它都是幕后推手,促进癌细胞疯狂增殖的存在。

虽说曲妥珠单抗对HER2的同源二聚化有一定限制作用,但并不能限制HER2-HER3的结合位点,这可能是曲妥珠单抗在临床治疗中产生耐药性的原因[8]。也就是说,这种时候需要一种专门的“HER2二聚化抑制剂”。

“不要再叫我2C4”
按照标准的大片剧本,这种时候该介绍新的英雄出来救场了。不过,HER2二聚化抑制剂本身的研制,却应验了一句老话:无心插柳柳成荫。在当年开发靶向HER2的单克隆抗体时,那支改写了历史的研究团队,其实一共研发了10种单抗。曲妥珠单抗的原型当时代号4D5,被研究团队挑中并进行了人源化的改造,然后进入了临床实战[8-9]。

那些没被相中的单抗们,算是被打入了冷宫,一度只能在实验中当衬托曲妥珠单抗的配角[10]。但随着HER2二聚化的重要作用被明确,科学家们开始寻找HER2二聚化抑制剂,于是,代号2C4的那个单抗被挑了出来。

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10种单抗一个个试过去,也是挺费力的

(图片来源:Quattro Research)

2002年,研究首次证实2C4可以有效限制HER2的二聚化,从而抑制乳腺癌和前列腺癌细胞的增殖,而且2C4结合HER2的位点还和曲妥珠单抗互不干扰,意味着两种单抗可以互补使用[11]。

这个发现,给了2C4翻身的希望,它很快得到了正式的药品名——帕妥珠单抗,并且在早期临床试验中体现了抗肿瘤活性[12]。很快,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的增效机制也在实验室里被证实[13]。

如此顺风顺水,帕妥珠单抗的发展应该会顺利吧?参与了两种HER2单抗研发的科学家Mark Sliwkowski,一开始是这么认为的。“从分子到临床试验,是一个漫长而痛苦的过程,所以我们很希望帕妥珠单抗在实验室里的疗效成真。”[14]

但现实却让Mark Sliwkowski经历了“冰火两重天”。2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗同时公布了新的临床试验数据,曲妥珠单抗的数据,让它在一年后胜利拿下了第二个适应症:术后辅助治疗。

而帕妥珠单抗,却在治疗HER2乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的试验上全面失利[15],这劈头浇下的一盆冷水,直接把帕妥珠单抗推到了生死边缘——研发它的基因泰克,差点儿就彻底放弃了它。

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倒金字塔看多了,横向再看看药物研发的流程呗

(图片来源:wfsj.org)

大翻盘,就是从这一刻开始的。也许是缘分使然,帕妥珠单抗的原型2C4,是1990年被基因泰克团队研发出来的,同样是在这一年,罗氏完成了对基因泰克的控股,两家公司的科研团队此后就有了更多的接触。

在帕妥珠单抗的命运线上,“最后的倔强”正是来自罗氏的团队,他们提出采用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案,再配上化疗来一起治疗HER2乳腺癌。Mark Sliwkowski回忆道,“这真的算是孤注一掷了”。

双靶+化疗方案的II期临床试验,在2007年初战告捷。然后2011年7月13日,成为了Mark Sliwkowski科研生涯最美好的一天——双靶+化疗在治疗转移性HER2乳腺癌上,胜过了曲妥珠单抗+化疗。帕妥珠单抗的最后一搏,成功了。

CLEOPATRA试验里,延长晚期患者6个月PFS、15.7个月生存期(OS)的优秀表现[16],让帕妥珠单抗在2012年正式获得了FDA批准。新辅助治疗、辅助治疗试验的相继成功,更是让双靶+化疗在乳腺癌上实现了“大满贯”。

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1类推荐要考虑的因素,往往不止疗效

(图片来源:杜克大学)

拿新辅助治疗来说,NeoSphere试验中4个治疗周期,就实现了45%的病理学完全缓解(pCR)率,后续试验治疗周期延长到6-8个周期时,更是将pCR提升到了60%。在中国开展的PEONY试验上,双靶+化疗同样表现良好。

这种算得上是独一份的疗效,从临床试验来看,很可能是因为单抗药物的特殊性,它们在癌症早期对二聚化的抑制,是其它HER2靶向药做不到的[17]。因此帕妥珠+曲妥珠+化疗,目前还是HER2乳腺癌新辅助治疗上,唯一的双靶向选择。

但HER2乳腺癌的治疗,还远没有到终点,仍然有太多的谜题需要解答。怎么破除癌细胞剥离曲妥珠单抗的结合位点,“壁虎断尾”式的耐药[17]?免疫治疗的时代,PD-1/L1抑制剂配合双靶,是否能在HER2乳腺癌上,实现新的1+1+1>3?

这些问题也许还需要几个17年来解答,但奇点糕常常挂在嘴边的一句话,就是:未知才是科学进步的动力。一边看着双靶方案这样的金牌搭档大发神威,一边期待着新的抗癌明星出现,不是挺好的吗。

 

参考资料:

1.Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. Science, 1987, 235(4785): 177-182.

2.https://www.gene.com/media/press-releases/4763/1998-09-25/biotechnology-breakthrough-in-breast-can

3.Morris Z S, Wooding S, Grant J. The answer is 17 years, what is the question: understanding time lags in translational research[J]. Journal of the Royal Society of Medicine, 2011, 104(12): 510-520.

4.Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.

5.Arteaga C L, Sliwkowski M X, Osborne C K, et al. Treatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9(1): 16.

6.Hynes N E, Lane H A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors[J]. Nature Reviews Cancer, 2005, 5(5): 341.

7.Rubin I, Yarden Y. The basic biology of HER2[J]. Annals of Oncology, 2001, 12(suppl_1): S3-S8.

8.Fendly B M, Winget M, Hudziak R M, et al. Characterization of murine monoclonal antibodies reactive to either the human epidermal growth factor receptor or HER2/neu gene product[J]. Cancer Research, 1990, 50(5): 1550-1558.

9.Carter P, Presta L E N, Gorman C M, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1992, 89(10): 4285-4289.

10.Molina M A, Codony-Servat J, Albanell J, et al. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells[J]. Cancer Research, 2001, 61(12): 4744-4749.

11.Agus D B, Akita R W, Fox W D, et al. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth[J]. Cancer Cell, 2002, 2(2): 127-137.

12.Agus D B, Gordon M S, Taylor C, et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(11): 2534-2543.

13.Nahta R, Hung M C, Esteva F J. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells[J]. Cancer Research, 2004, 64(7): 2343-2346.

14.https://www.gene.com/stories/swinging-for-the-fences

15.https://www.gene.com/media/press-releases/8431/2005-05-15/data-from-omnitarg-clinical-program-pres

16.Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(8): 724-734.

17.Gingras I, Gebhart G, de Azambuja E, et al. HER2-positive breast cancer is lost in translation: time for patient-centered research[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 14(11): 669.

头图来源:基因泰克

 

 

本文作者 | 谭硕

药物传奇,完全可以写一本厚厚的书出来。

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