奇点

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HER2乳腺癌的靶向治疗,在中国又向前迈出了一大步:曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗,最近获批用于早期患者手术前的新辅助治疗,拿下了在中国的第二个适应症。

这次获批的依据,“主要基于PEONY临床试验”,对双靶方案有些了解的读者可能就要挠头了:这试验是哪儿来的?之前在国外获批新辅助适应症的时候,不是使用的NeoSphere等一系列试验的数据吗?

看来这个问题得奇点来揭晓了。PEONY试验是由复旦大学附属肿瘤医院牵头开展,以中国患者为主的,它再次证实了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗,相比传统单靶+化疗在新辅助治疗上的优越性[1]!

而且啊,奇点还有幸采访到了主持试验的邵志敏教授和李俊杰教授。接下来,就和权威点评一起,走近中国医学界在乳腺癌治疗上的“好声音”吧。

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这张照片,来自采访李俊杰教授的现场

“在100%之前,永远有提升空间”

虽然乳腺癌的五年生存率超过了90%,但这个生存,包含了不少的“与癌共舞”。拿HER2乳腺癌来说,如果只进行手术和辅助化疗,而不接受靶向治疗,那么10年内的复发风险仍然高达40%,手术后1-5年是最容易复发的时段[3]。

曲妥珠单抗(赫赛汀)在辅助治疗上的参战,让复发风险从40%降到了27%[4],高峰期的风险更是减半,这说明曲妥珠单抗的价值,绝对不是把癌症复发的风险延后,而是有效打压了。但73%的疾病无复发生存率(DFS),当然不是终点。

曲妥珠单抗的单靶,升级到后来曲妥珠+帕妥珠单抗的HER2双靶,用法从术后辅助扩大到术前新辅助,就是要把那27%的风险,继续往下压。用邵志敏教授的话说,“只要DFS不是100%,提升空间就会有”。

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单靶到双靶,也不是弹指一挥间的事儿

 

(图片来源:基因泰克)

在新辅助治疗上,虽说NeoSphere等三项II期试验,已经体现了双靶方案的初步价值,但PEONY试验的开展,却仍然很有必要,比如在验证疗效上,它就是第一项开展的III期试验,还是专注亚洲患者,尤其是中国患者的试验

NeoSphere试验成功后,FDA依据这项II期试验的数据,加速审批通过了双靶方案的使用。但加速审批看的是替代终点数据,这些替代终点,也不是100%就能转化成患者长期生存的获益。

比如最近,某种靶向药II期试验中客观缓解率40%的疗效,完全不能在III期试验中转化成生存期获益,被迫退市。而由于依据II期初步疗效,走了加速审批流程上市,这药当时已经治疗了上万名患者[2]……

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摔得这么惨的新药虽说很少见,但加速审批转化不成长远获益,也不是个例

 

(图片来源:哥伦比亚大学)

用PEONY这项III期试验来进一步证实II期试验的结论,还有另外一方面的考虑:此前的三项新辅助治疗试验,全部在欧美开展,缺少亚洲患者的数据

就算不考虑一方水土养一方人导致的基因层面差异,中国乳腺癌患者的整体特征和欧美差异也不小,比如原发灶普遍较大,淋巴结阳性比例高[5]。这意味着新辅助治疗的价值,对中国患者可能会更大

“NeoSphere试验采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗,取得了非常好的结果,但试验并没有入组亚洲患者。”李俊杰教授说,“这套方案能否在亚太地区同样成为标准治疗呢?医生和患者都想知道,才有了更加严谨的PEONY试验。”

而且对双靶方案的使用,中国医生也绝不陌生。双靶方案辅助治疗的APHINITY试验中,就有近400名中国患者,其中99名是由复旦大学附属肿瘤医院入组的,做起新辅助试验来,想必也是轻车熟路。

地利人和都有了,再加上HER2双靶方案全面铺开的天时,齐活。铺垫了这么久,那么PEONY试验从设计到结论,到底有哪些可圈可点之处呢?

看试验结果,不能只看数字

用法都是新辅助,PEONY试验与NeoSphere试验可以说是大同小异,但这个异,却不只是数字上的区别。试验主要终点和结论那一行字,就值得好好分析一下。PEONY试验的主要终点,是总病理学完全缓解(tpCR)

tpCR,是指在新辅助治疗和手术后,进行病理学检查时,乳腺和腋窝淋巴结查不到任何残留的浸润性癌灶(但包括乳腺存在原位癌的情况),与NeoSphere试验的病理学完全缓解(pCR)相比,多出了淋巴结完全缓解的要求

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tpCR不等于癌细胞真的就一个不剩,这个难度还是有点大

 

(图片来源:Lancet Oncology)

范围更大,对新辅助治疗的要求就更高。在PEONY试验里,双靶方案+多西他赛新辅助治疗,达到的tpCR率为39.3%。只看数字,似乎比NeoSphere试验的pCR率稍稍低了一些(45.8%),但这可不是双靶+化疗的效果弱了。

因为除了治疗范围大,新辅助治疗的基础难度,在PEONY试验里也更大。试验入组的329名患者中,原发肿瘤分期在T3-4,也就是癌灶大于5厘米的患者,以及淋巴结阳性的患者,都比过往的试验要多,但双靶+化疗照样交出了漂亮的答卷。

“PEONY试验不仅严谨,入组患者的情况也更有代表性,对亚洲患者的治疗有很好的示范效果。”李俊杰教授说,“而且在PEONY试验中,只用4个周期的新辅助治疗就得到了不错的疗效。随着治疗周期的增加,tpCR率还可以提得更高。”

试验中与双靶+化疗进行对比的,是在NeoSphere试验中疗效相对第二好的曲妥珠单抗+化疗,这种单靶+化疗方案的tpCR率是21.8%,被双靶+化疗足足拉开了17.5%的差距。

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这个差距,基本可以塞进去一种新方案……

(图片来源:罗氏)

而与NeoSphere试验不同的是,PEONY试验“把双靶贯彻到底”,在术后辅助治疗阶段也使用了双靶配合化疗,这是双靶走入临床后的头一回。因此,除了提供DFS、OS等次要终点数据外,长期随访还能解答双靶治疗的许多未知问题。

当然,一种疗法的使用既要看疗效,也要看安全性。从整体的3级以上治疗相关不良事件(AEs)发生率来看,双靶+化疗组是48.6%,稍稍高于单靶+化疗的41.8%,最常见的3级以上AEs是中性粒细胞减少,但整体都在可控范围内

而在近年来备受关注的乳腺癌治疗心脏毒性问题上,PEONY试验结果也让人满意,新辅助治疗期间,没有任何一名患者,出现心衰和明显的左心室射血分数下降(与基线水平相比下降10-50%)。

“可以大胆地说,PEONY试验证明,双靶新辅助治疗对中国患者的疗效和安全性都是非常好的。”李俊杰教授说。这项试验的成功,可以说是给双靶+化疗来了一次淬火。百尺竿头更进一步,双靶方案接下来又会怎么走呢?

突破瓶颈,路在何方?

在采访两位专家时,HER2乳腺癌和双靶方案的未来,也是讨论的主要话题之一,让奇点长了不少见识。比如两位专家不约而同地强调,对双靶+化疗在新辅助治疗中的获益评价,并不能只看实现了pCR和tpCR的患者

实现pCR甚至tpCR当然是好事,但从过往数据和临床实践来看,单靶+化疗对HER2乳腺癌患者进行新辅助治疗时,即使不能达到pCR,仍存在一部分肿瘤残余负荷的患者(Residual Cancer Burden,RCB),也可以从治疗中获益[6]。

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这种仍有残余癌灶的获益,在HER2乳腺癌上的价值比其他亚型会更明显

(图片来源:MSKCC)

从历史数据来看,残留癌灶比较小,被定为RCB-I的HER2乳腺癌患者,5年和10年的DFS率同样分别达到了81%和77%,虽然比不上pCR患者的95%,但长期预后也比较明显的提升了[7]。

双靶+化疗的使用时间还不长,没有类似的长期随访数据,不过中短期疗效数据的提升,应该也能转化成这样的长期获益。这就意味着,从新辅助治疗中获益的患者,并不止pCR的那一部分群体

获益群体的广泛,正是双靶+化疗被各类指南重点推荐的原因。而PEONY试验的后续随访数据,应该能把双靶+化疗的地位进一步提升,甚至达到辅助治疗在指南中的1类推荐地位。

“双靶联合化疗,已经确立了在HER2新辅助治疗中的地位,这是一个最优的方案。”,邵志敏教授说,“这种治疗是我们一定要推荐的”。此前提到的PEONY试验的新辅助+辅助全程双靶,也可能会使未达pCR患者的获益进一步提高。

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邵志敏教授讲了很多HER2乳腺癌治疗的进化史

当然,以HER2靶向治疗现在热火的发展状况,没实现pCR的患者,可能还有其他的治疗选择,比如抗体偶联药物(ADC)。大名鼎鼎,基于曲妥珠单抗开发出的T-DM1,已经在临床试验中,体现了对曲妥珠单抗单药治疗的疗效优势。

与此同时,这种患者获益有差别的现状,自然而然引出了新的发展方向:怎么在新辅助治疗前,找出最适合双靶+化疗方案的患者?单看HER2表达显然还不够,可能要寄希望于新的生化标记物。

而HER2本身的奥秘,也还没有彻底揭开,比如最近被揭示的免疫调节作用。进一步的解谜,才能让药物研发继续往前走,在新辅助治疗上继续突破疗效的瓶颈。这种继续进步,需要科学家和医生的努力,也需要患者的参与。

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比如上面这张图提到的HER2-CAR-T,挺有才的

(图片来源:NEJM)

“在我们开展试验时,发现国内患者对双靶方案的了解程度和期待值,比想象的还高,这也让我们对双靶新辅助治疗的推广前景非常看好。”李俊杰教授说。

最终的胜利和医学史上的传奇故事,就是需要这样的成功,一点一点积累的。慢慢打垮HER2乳腺癌,这个曾经不可一世的大敌,将来一定会是一个精彩的故事,不是吗?

参考资料:

1.Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Abstract P6-17-17: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive early or locally advanced breast cancer in the neoadjuvant setting: Efficacy and safety analysis of a randomized phase III study in Asian patients (PEONY)[J]. Cancer Research, 2019, 79(4 Supplement): P6-17-17.

2.Tap W D, Wagner A J, Papai Z, et al. ANNOUNCE: A randomized, placebo (PBO)-controlled, double-blind, phase (Ph) III trial of doxorubicin (dox) + olaratumab versus dox + PBO in patients (pts) with advanced soft tissue sarcomas (STS)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(18_suppl): LBA3.

3.Strasser-Weippl K, Horick N, Smith I E, et al. Long-term hazard of recurrence in HER2+ breast cancer patients untreated with anti-HER2 therapy[J]. Breast Cancer Research, 2015, 17(1): 56.

4.Perez E A, Romond E H, Suman V J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(33): 3744.

5.Chen C, Sun S, Yuan J P, et al. Characteristics of breast cancer in Central China, literature review and comparison with USA[J]. The Breast, 2016, 30: 208-213.

6.Symmans W F, Peintinger F, Hatzis C, et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(28): 4414-4422.

7.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.

头图来源:基因泰克

 

 

 

本文作者 | 谭硕

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