代, 丝雨

​在科学领域有个概念,叫做范式范式指的是科学体系的基本模式、结构和功能,是一组公认的假设、理论、方法和标准的总和。可以说,范式就是公认的科学的框架。而随着新技术的不断出现,科学范式也在逐渐转变。

举个简单的例子,外科手术终结了乳腺癌无法治愈的历史,影像学技术使我们前所未有地看清肿瘤,化学治疗和放射治疗进一步提高了患者的治愈率,而靶向治疗史上划时代的突破—抗HER2靶向药让原本恶性程度最高的HER2阳性乳腺癌治疗变得可以被驯服。

可以说,是科学技术的一步步积累,才最终奠定了循证医学的治疗选择,包括我们今天要谈到的HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗-手术-术后辅助治疗的系统治疗。

如今掀起HER2阳性早期乳腺癌治疗新一轮范式转移革命的,不用多说,熟悉的读者都会立刻想到曲妥珠单抗(H)+帕妥珠单抗(P)的抗HER2双靶向治疗(以下简称PH双靶)

今天我们就来聊聊PH双靶治疗在乳腺癌系统治疗中的关键节点。由于一篇文章能承载的内容有限,我们把目光集中在 HER2阳性早期乳腺癌中/高危(中/高复发/转移风险)患者这一群体,也就是肿瘤大于2cm或淋巴结阳性的HER2阳性早期乳腺癌(即临床II期和III期)患者。

  • 不打无准备之仗
如果要给新辅助治疗冠上一个形容比喻,那么我想到的就是“不打无准备之仗”。新辅助治疗的意义不仅仅体现在单纯的治疗上,它能够在术前缩小肿瘤、降低手术难度和并发症风险、增加保乳手术的可能性,甚至为原本无法手术的患者提供治疗机会。

除了增加肿瘤的可控性和早期乳腺癌的治愈可能之外,从另一个角度来看,新辅助治疗其实更是一次难得的快速评估药物治疗效果和筛选目标人群的好机会[1]。

既然是一种治疗方法,那么必然要有评估其疗效优劣的标准。与临床试验中常见的PFS、OS等标准不同,衡量新辅助治疗有着另外一把特殊的标尺——病理学完全缓解(Pathological complete response,pCR)[2],也就是新辅助治疗后乳腺和淋巴结无残留侵袭性病变(tpCR)、或乳腺无残留侵袭性病变(bpCR),意味着侵袭性癌细胞被全部消灭,效果很好。

为了搞清楚pCR与长期临床获益的关系,FDA的CTNeoBC国际工作组对符合标准的临床研究数据进行了综合分析统计,最终纳入了来自12项国际新辅助研究的超过11955名乳腺癌患者。

分析结果显示,实现pCR的乳腺癌患者无事件生存率和总生存率有了大幅度的提高,尤其是HER2阳性患者,效果尤为显著[3]。

实现pCR的患者预后更好
 
由此可见,实现pCR对患者来说有重要的预后意义,选择合适的新辅助治疗方案也就成了系统治疗的第一个关键节点。
  • 没有悬念的答案
对于高危的HER2阳性早期乳腺癌,新辅助用什么治疗方案?这个问题的答案几乎毫无悬念,因为只要你翻开各大乳腺癌诊疗指南,就会发现它们都推荐化疗联合靶向治疗,而靶向治疗的选择几乎都推荐曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的抗HER2双靶治疗。PH双靶新辅助的第一次亮相始于Ⅱ期临床研究NeoSphere。2012年,NeoSphere的主要结果登上《柳叶刀·肿瘤学》[4],各组方案中,PH双靶+多西他赛表现出了碾压式的优势,患者tpCR率达到39.3%,几乎是H单靶+多西他赛数据(21.5%)的翻倍

正是基于这一结果,FDA加速审批通过了PH双靶+化疗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的适应症。

对中国患者来说,意义更大的则是另一项临床试验——PEONY。PEONY试验由复旦大学附属肿瘤医院牵头,是一项主要在中国患者人群中验证PH双靶新辅助疗效的Ⅲ期研究。

不久之前,PEONY试验数据公布在了《JAMA肿瘤学》上[5],PH双靶再次验证了其惊人的潜力。比起曲妥珠单抗+多西他赛组患者21.8%的tpCR率,双靶+多西他赛组达到了39.3%,又是近一倍的差距!

无惧人种差异,PH双靶新辅助的获益在中国患者群体中依旧成立。也是基于这一数据,PH双靶+化疗一举拿下了国内的HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助适应症。

PH双靶使患者的tpCR率提升近一倍
 
不过,鉴于复杂多变的临床情况,TRYPHAENA、BERENICE和TRAIN-2三项研究在PH双靶的情况下联合其他化疗药物以及不同新辅助治疗周期数方面也进行了探索,结果证明,PH双靶依然打出了漂亮的配合战,tpCR率达54.7-68%[6-8]。
  • pCR不是万能的
谈了pCR对预后的重要意义,又列举了好几个PH双靶重磅研究的pCR数据,很容易让人产生一种对pCR盲目追求的印象。这里我得给诸位提个醒儿,pCR不是万能的。实现pCR是新辅助疗效的体现、是患者预后更好的标识,但pCR绝不等于治疗完成、从此可以高枕无忧。

如果我们把目光放宽一些,就会发现,靶向治疗前时代HER2本身就是预后差的标志。pCR不等于不复发,在新辅助后达到pCR的乳腺癌患者中,HER2阳性人群的复发风险是相对更高的[9]。

新辅助后达到pCR患者中HER2阳性人群复发风险更高
 
这里我要回放这张图片[3]。可以看到,在HER2阳性患者中,虽然达到pCR的患者预后更好,但仍存在较高的复发风险
pCR患者仍有一定的复发风险
 
PH双靶治疗后pCR患者的复发风险有多大?从NeoSphere的数据来看约为12%[10],TRYPHAENA则为8.6%[11]。如何在后续的治疗中把这部分数字进一步压缩,这便是乳腺癌系统治疗的第二个关键节点。
从NeoSphere和TRYPHAENA试验来看,PH双靶后pCR患者仍有一定的复发风险
 
 
  • 既能先锋,也能压阵
从H单靶+化疗到PH双靶+化疗,新辅助已经证明是成功的了,辅助治疗是不是也可以复制这样的疗效优势呢?这就必须要来聊聊另一项Ⅲ期临床研究APHINITY了。

2017年,APHINITY研究的3年结果发布在《新英格兰医学杂志》上,在4800余名HER2阳性早期乳腺癌患者中,首次展现了PH双靶+化疗作为辅助治疗的疗效优势[12]。

研究结果显示,与曲妥珠单抗联合化疗相比,PH双靶+化疗可以将患者的复发/死亡风险(无侵袭性疾病生存,iDFS)降低19%,绝对获益0.9%。特别亮眼的是,淋巴结阳性组患者iDFS风险降低23%,绝对获益1.8%

正是基于这一研究结果,PH双靶相继拿下了FDA及国内的HER2阳性早期高危乳腺癌辅助治疗适应症。

日前,在2019 SABCS上,APHINITY带来了6年随访结果,数据更加惊艳[13]。双靶+化疗组患者的6年iDFS达到90.6%,复发/死亡风险下降达到了23%,绝对获益增加至2.8%。这无疑说明,双靶+化疗辅助治疗能够让患者得到长期获益,而且随时间延长、获益更加明显。

并且,与3年结果一致,淋巴结阳性的患者获益尤其显著,复发/死亡风险降低27%,绝对获益4.5%

PH双靶辅助治疗给患者带来长期获益
 
PH双靶辅助治疗在淋巴结阳性患者中获益尤其显著
 
此外,不同激素受体(HR)状态患者的分析结果也很引人关注。APHINITY 3年随访时仅有HR阴性患者表现出了较明显的获益,而在6年随访数据中,二者都实现了2.5%-3.0%的绝对获益;可见无论HR状态如何,都是能够从双靶+化疗辅助治疗中受益的

NCCN 2019 V3指南提出,在新辅助治疗后达到pCR的HER2阳性患者,应完成一年的抗HER2治疗[14]。

  • 强强联手……
无论新辅助治疗还是辅助治疗,PH双靶都表现出了显著的优势,这不由得让人畅想,PH双靶新辅助+辅助全程使用是不是能够进一步提升获益呢?PH双靶新辅助治疗后达到pCR的患者是否应该继续使用PH双靶作为辅助治疗方案呢?遗憾的是,科学的脚步暂时还追不上期待,我们目前还没有直接的证据来支持这份畅想。不过,PH双靶新辅助+辅助到底行不行?下面这两个研究的结果已经“初露端倪”。

今年6月召开的2019 ASCO大会上,KRISTINE研究公布了3年的随访数据[15]。在这项研究中,有一组患者采取了PH双靶+多西他赛+卡铂新辅助治疗6个周期,术后继续PH双靶治疗12个周期的方案。

数据显示,PH双靶新辅助实现pCR的患者,术后继续接受PH双靶辅助治疗的3年iDFS高达97.5%,可见PH双靶新辅助+辅助的疗效还是非常值得期待的。

PH双靶新辅助后pCR患者继以PH双靶辅助的3年iDFS达到97.5%
 
同时, PH双靶新辅助+辅助的安全性也在BERENICE研究中得到了证实[16]。2019年的SABCS上也有一项研究探讨了这个问题[17]。这项汇总分析纳入了5项HER2阳性早期乳腺癌的新辅助研究,患者按照不同的新辅助/辅助治疗方案,可以分为三组:第一组在两个阶段都选择H(曲妥珠单抗)单靶;第二组新辅助阶段使用PH(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗)双靶,辅助治疗使用H单靶;第三组在新辅助和辅助两个阶段都使用PH双靶。

可以看到,对于那些新辅助治疗后达到pCR的患者来说,相比H单靶新辅助+辅助,PH双靶新辅助+H单靶辅助的校正危险因素后复发风险降低了41%,PH双靶新辅助+辅助的复发风险则降低了47%。在PH双靶新辅助+H单靶辅助的基础上,PH双靶新辅助+辅助仍表现出进一步降低风险的趋势。

PH双靶新辅助+辅助方案表现出预后进一步提升的趋势
 
研究还分析了三组pCR患者的3年无事件生存(EFS)率:PH双靶新辅助+辅助组EFS达到95%,比H单靶新辅助+辅助组高出8%,比PH双靶新辅助+H单靶辅助组也高出3%。不过要说明的一点是,该荟萃分析中PH双靶新辅助+辅助组的随访时间较短、同时Ⅱ期患者的比例也较高,因此可以说PH双靶新辅助+辅助方案看起来确实很有潜力,但仍有待于时间和更多研究的考验。
  • 双靶时代的来临
对于HER2阳性早期乳腺癌高危患者,毫不夸张地说,我们现在正站在从单靶时代到双靶时代的交点上。在单靶时代,新辅助治疗和辅助治疗阶段使用基于曲妥珠单抗的治疗方案业已成为临床上的标准选择;而基于最新的临床研究证据,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案已经交出更加优秀的成绩。国际指南也相继对PH双靶在HER2阳性早期乳腺癌高危患者新辅助及辅助治疗阶段的表现予以认可并推荐。

PH双靶方案已经获得国际各大指南认可及推荐
 
那么现在HER2阳性早期高危乳腺癌系统治疗的路径应该是:基于循证医学证据选择PH双靶联合化疗的新辅助治疗以尽可能实现pCR;达到pCR的患者术后如继续PH双靶辅助治疗,可能获得更好的生存获益。但如果新辅助治疗未达到PCR,Katherine研究证实辅助治疗使用T-DM1成为标准选择[20]。而对于中国患者来说更好的消息是,2019年11月帕妥珠单抗的辅助治疗和新辅助治疗适应症均已被纳入了医保目录。相信将有更多的HER2阳性早期高危患者从PH双靶治疗获益,从而得到更多治愈。

至于PH双靶新辅助+辅助治疗的生存获益是否确实能够1+1>2,不妨让我们等待PEONY研究的长期随访数据。期待这项中国为主的研究能够给我们更清晰的临床指引。

 

 

参考资料:

[1]Prowell TM, Pazdur R. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2438–41.

[2]Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, Ferrari L.Preoperative chemotherapy in operable breast cancer. Lancet 1993;341: 1485.

[3]Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[J]. The Lancet, 2014, 384(9938): 164-172.

[4]Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The lancet oncology, 2012, 13(1): 25-32.

[5]Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2019.

[6]Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.

[7]Swain S M, Ewer M S, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J]. Annals of Oncology, 2017, 29(3): 646-653.

[8]van Ramshorst M S, van der Voort A, van Werkhoven E D, et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(12): 1630-1640.

[9]Asaoka M, et al. 2018 SABCS Abstract P1-15-12

[10]Supplement to: Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2016; published online May 11. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00163-7.

[11]Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Long-term efficacy analysis of the randomised, phase II TRYPHAENA cardiac safety study: Evaluating pertuzumab and trastuzumab plus standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer[J]. European Journal of Cancer, 2018, 89: 27-35.

[12]von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(2): 122-131.

[13]M. Piccart, et al. A randomised multi-center, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab versus chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer[C].San Antonio Breast Cancer Symposium,2019.

[14]NCCN Clinical Practice. Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer Version 3. 2019

[15]Hurvitz SA, et al. Neoadjuvant trastuzumab (H), pertuzumab (P), and chemotherapy versus trastuzumab emtansine (TDM1) and P in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- positive breast cancer (BC): Final outcome results from the phase III KRISTINE study. ASCO 2019 (Abstract 500; oral presentation)

[16]Dang C, Ewer M S, Delaloge S, et al. Abstract P5-20-04: Safety of adjuvant treatment with pertuzumab plus trastuzumab after neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy in patients with HER2-positive localized breast cancer: Updated results from the BERENICE study[J]. 2018.

[17]Sandra M. Swain, et al.Risk of Recurrence And Death in Patients With Early HER2-positive Breast Cancer Who Achieve a Pathological Complete Response (pCR) After Different Types of HER2-targeted Therapy: A Retrospective Exploratory Analysis[C].San Antonio Breast Cancer Symposium,2019.

[18]F Cardoso, S Kyriakides, S Ohno, F Penault-Llorca, P Poortmans, I T Rubio, S Zackrisson, E Senkus, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology, Volume 30, Issue 8, August 2019, Pages 1194–1220, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz173

[19]Burstein H J, Curigliano G, Loibl S, et al. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for the primary therapy of early breast cancer 2019[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(10): 1541-1557.

[20]von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.

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