应雨妍 应雨妍

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莫愁前路无知己,天下谁人不识君。对乳腺癌有了解的人,不可能没听过曲妥珠单抗(赫赛汀的鼎鼎大名,它开启的不只是HER2乳腺癌的靶向治疗,更是单克隆抗体类药物治疗实体肿瘤的大时代。

对这段历史不熟悉的,罚点开上面的超链接两遍…… (图片来源:NEJM)
对这段历史不熟悉的,罚点开上面的超链接两遍……
(图片来源:NEJM)

不过如果只知道赫赛汀,那就是教科书一般的“只知其一,不知其二”了。HER2靶向治疗前进的脚步可是从来没停止过,比如最近将在中国正式获批的赫赛汀+帕妥珠单抗(帕捷特),联合用于乳腺癌新辅助治疗,就是很典型的代表。

乳腺癌的HER2靶向治疗,现在可以划出两派:一派是以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为代表的大分子单克隆抗体,另外一派,则是小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物,比如拉帕替尼(lapatinib)、阿法替尼(afatinib)等等[1]。

有流派,自然就有争斗,抗癌药物也有一个属于它们的江湖,不互相磨砺何来进步呢。然而发生在乳腺癌中的你争我夺,却和肺癌之类的癌症,很有些不一样,这里面的门道和故事,还真值得好好说说。

晚期,并不是主战场

如果讲起古来,那乳腺癌可能是人类发现最早,斗争史也最悠久的癌症[2],原因也很简单:比起发病在五脏六腑的癌症,乳腺癌实在是太容易被发现了,就算古代人不知道摸肿块,病灶在体表越长越大,也总会被注意到吧?

容易发现,可就意味着早发现早治疗癌症,不再是一句空话了,这也可以说是乳腺癌患者整体预后比较好的一大原因。跟一半以上的患者,被确诊时已是IV期的肺癌相比,发病数接近的乳腺癌,确诊时的IV期患者比例在美国还不到10%[3]。

分期的不同,自然使两种癌症的治疗侧重点有别 (图片来源:Cancer Research Institute)
分期的不同,自然使两种癌症的治疗侧重点有别
(图片来源:Cancer Research Institute)

早期患者多,意味着外科手术是乳腺癌治疗中的主角,但一台戏总不能只有主角一个唱。手术结合放疗、化疗、靶向等手段的综合治疗,才是目前最常用最成熟的模式,比起单纯的外科治疗,这种组合拳,能更进一步改善患者的预后。

对于中国患者来说,综合治疗的意义更加明显:有数据显示,中国早期乳腺癌患者在确诊时处于I期的比例,只有13.5%,远远低于美国的近50%,意味着大量的患者集中在II/III期,原发癌灶平均偏大,淋巴结阳性比例也高[4]。

在这种情况下,直接手术可能并不能实现疗效的最大化,需要手术前的新辅助治疗出场[5]。有效的新辅助治疗能缩小病灶,把一些不能手术的患者转化成可以手术的对象,所以许多癌症中,都有新辅助治疗的应用。

放到乳腺癌上,缩小腋窝淋巴结的清扫范围,从而避免并发症,控制原发灶,增加保乳手术的可能性,都是新辅助治疗的短期优势,而新辅助治疗实现病理学完全缓解(pCR)的患者,长期获益也有充分的临床数据证实[6]。

与肺癌、结直肠癌这些癌症的新辅助治疗以化疗为主相比,乳腺癌显得不太一样——大获成功的HER2靶向治疗,从治疗晚期患者转到新辅助治疗中继续发光发热,按说是顺理成章的事。

但现在的医学,可不能只靠一个顺理成章去开药治病,得有正儿八经的临床试验,新适应症才能获批。乳腺癌治疗的“不一样”,可不只是有没有靶向药的问题呢。

对待患者,肯定不能像对待小白鼠一样抓到个法子就试 (图片来源:National Breast Cancer Foundation)
对待患者,肯定不能像对待小白鼠一样抓到个法子就试
(图片来源:National Breast Cancer Foundation)

 

终点可以换,初衷不能变

一般情况下,抗癌药物的审批需要临床III期试验的结果,监管部门以患者总体生存期(OS)这个金标准,作为最主要的审核依据,它也可以说是各种抗癌药物试验的终极追求,不过金标准,却不是放之四海而皆准的。

为啥?举个例子说明一下吧。眼下炙手可热的免疫治疗,在晚期肺癌开展临床试验时,因为患者的预后差,总体生存期基本在一年多的水平徘徊,所以数据出炉就会相对快,有时从启动患者招募到试验结果公布,只需要两年[7]。

但乳腺癌患者的预后好,生存率高啊。尤其是早期乳腺癌,患者的五年生存率可是超过90%的,这要等到生存期数据成熟,指不定下一代新药都研发出来了。时间不等人,病魔更不等人,再死板地去套用金标准,患者就该骂街了。

好在有识之士很早就意识到了这一点。早在1992年,美国FDA就出台了加速审批机制:在审批治疗癌症等疾病的药物时,FDA会允许申报企业使用所谓的“替代终点”或者“中期终点”数据,来取代总体生存期数据实现获批[8]。

包括加速审批在内,FDA一共有4条快速审批通道,此外还有人道主义性质,用于特定患者的“扩大使用”(Expanded Access) (图片来源:Muscular Dystrophy Association)
包括加速审批在内,FDA一共有4条快速审批通道,此外还有人道主义性质,用于特定患者的“扩大使用”(Expanded Access)
(图片来源:Muscular Dystrophy Association)

最常用的替代终点,是耳熟能详的客观缓解率(ORR)。大名鼎鼎的格列卫,在2001年只经历两个半月就获批,创造了FDA历史最快速度,就是依靠II期临床试验中接近90%的客观缓解率,走加速审批通道过关的[9]。

而对乳腺癌的新辅助治疗,此前提到的病理学完全缓解(pCR)就是相当常用的终点,至少在HER2阳性的患者中,pCR预示着接受靶向治疗患者的长期生存和术后复发风险低[10]。

有了新辅助治疗这片新的战场,又有了更加合适的疗效评价标准和审批途径,大分子单抗和小分子TKI们,就该真刀真枪地对决了。赢家到底是谁呢?

想要疗效最好,1+1+1少不了

疗效这种事情,永远是精益求精,不会有人嫌太好的。在传统的化疗上加入曲妥珠单抗,让HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的pCR率,从20%提高到了30-40%[11-12],但显然还有继续提升的空间嘛。

想要继续提升,就要找可靠的帮手,在大分子单抗这边,有人想到了曲妥珠单抗的同门师弟——帕妥珠单抗。跟师兄相比,帕妥珠单抗的作用机制稍有不同,它应该被称作“HER2二聚化抑制剂”,通过这一途径抑制乳腺癌细胞的增殖

科学家很快发现,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双剑合璧,能体现相当好的增效性,与帕妥珠单抗单用相比,两种药物1+1>2的效果好得多[13]。这种HER2双靶方案投入临床实战的第一项试验,就是早期新辅助治疗的NeoSphere试验。

相比曲妥珠单抗一诞生就风光无限,帕妥珠单抗是走了一些弯路的 (图片来源:Roche)
相比曲妥珠单抗一诞生就风光无限,帕妥珠单抗是走了一些弯路的
(图片来源:Roche)
2011年底,NeoSphere试验的初步结果发表在了《柳叶刀·肿瘤学》上:在试验尝试的4种HER2靶向+化疗新辅助治疗中,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛取得的效果最好,患者的pCR率达到45.8%[14]。

比起化疗+曲妥珠单抗30-40%的水平,双靶方案提高不多?那就真是外行看热闹的表现了。NeoSphere试验的新辅助治疗只进行了4个周期,而过往的新辅助治疗往往需要7-10个周期——时间减半疗效还相当,就说明双靶+化疗的厉害了。

基于这一结果,2013年FDA通过加速审批通道,允许双靶方案+化疗用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。随着后续随访的无进展生存期(PFS)数据,证实了双靶+化疗方案的长期疗效优越性,2017年底,加速审批终于“转正”了。

双靶+化疗的1+1+1方案,就此成为了FDA正式批准的第一种乳腺癌新辅助治疗。不过化疗用药的那个“1”,并不止一个多西他赛。后续的TRYPHAENA和BERENICE两项试验,就分别评估了双靶方案+卡铂/蒽环类化疗药的效果。

这两项试验主要是评价双靶方案与不同化疗药配伍时,治疗整体的心脏安全性,因此新辅助治疗延长到了6-8个周期。不管方案怎么变,双靶+化疗方案的副作用均未明显增加,pCR率更是随着治疗周期变多,突破了60%的大关[15-16]。

因此,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗,在新辅助治疗的使用已经得到了NCCN、ESMO等权威指南的广泛认可,在今年新出炉的《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》中,这一方案也被70%以上的专家选为HER2阳性患者的治疗最优选[17]。

完全可以这么说:HER2新辅助治疗,要用就用1+1+1 (图片来源:Roche)
完全可以这么说:HER2新辅助治疗,要用就用1+1+1
(图片来源:Roche)

作为对手,小分子TKI类药物在新辅助治疗上的表现就稍逊一筹了。

以拉帕替尼为例,在III期的NeoALTTO试验中,它与曲妥珠单抗联合使用实现了50%的pCR率,但这一提升,却没能转化为总体生存期、PFS等长期疗效指标上的优势[18],只在pCR这个替代终点上取得成功,还是不够的。

而且这种“大”+“小”治疗的副作用相当突出。以腹泻为代表的各种治疗不良事件,使拉帕替尼单药和拉帕替尼+曲妥珠单抗组完成治疗的患者比例,只有60-66%,远远低于曲妥珠单抗组的91%。在安全性上,“小”真的不如“大”

而在NSABP B-41试验中,拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗的1+1+1,相比拉帕替尼/曲妥珠单抗+化疗,也没体现明显的优越性[19]。这两次失败,让拉帕替尼基本退出了新辅助治疗行列,而其他TKI药物则缺少临床试验的数据支持[1]。

毫不夸张地说,双靶+化疗的方案,现在统治了HER2乳腺癌的新辅助治疗。随着帕妥珠单抗在去年获批走入中国,新辅助适应症也将在近期获批,中国患者的药物可及性问题,也终于有望被解决。

不过,还有一个小问题:双靶+化疗的各项试验,并没有入组亚裔乳腺癌患者,在中国会不会“水土不服”呢?在亚裔人群里验证双靶方案的重任,还真落到了中国医生身上,这里小小卖个关子——请期待不久之后奇点糕们的权威解读吧。

参考资料:

1.Singla H, Munshi A, Banipal R P S, et al. Recent updates on the therapeutic potential of HER2 tyrosine kinase inhibitors for the treatment of breast cancer[J]. Current Cancer Drug Targets, 2018, 18(4): 306-327.

2.Lukong K E. Understanding breast cancer–The long and winding road[J]. BBA clinical, 2017, 7: 64-77.

3.DeSantis C E, Ma J, Goding Sauer A, et al. Breast cancer statistics, 2017, racial disparity in mortality by state[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2017, 67(6): 439-448.

4.Chen C, Sun S, Yuan J P, et al. Characteristics of breast cancer in Central China, literature review and comparison with USA[J]. The Breast, 2016, 30: 208-213.

5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, Version 2.2019.

6.von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J U, et al. Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(15): 1796-1804.

7.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2078-2092.

8.https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review

9.Cohen M H, Johnson J R, Pazdur R. US Food and Drug Administration Drug Approval Summary: conversion of imatinib mesylate (STI571; Gleevec) tablets from accelerated approval to full approval[J]. Clinical Cancer Research, 2005, 11(1): 12-19.

10.Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[J]. The Lancet, 2014, 384(9938): 164-172.

11.Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(12): 2024-2031.

12.Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. The Lancet, 2010, 375(9712): 377-384.

13.Nahta R, Hung M C, Esteva F J. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells[J]. Cancer Research, 2004, 64(7): 2343-2346.

14.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1): 25-32.

15.Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.

16.Swain S M, Ewer M S, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J]. Annals of Oncology, 2017, 29(3): 646-653.

17.中国乳腺癌新辅助治疗专家组.中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)[J].中国癌症杂志,2019,29(5):390-400.

18.De Azambuja E, Holmes A P, Piccart-Gebhart M, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(10): 1137-1146.

19.Robidoux A, Tang G, Rastogi P, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2013, 14(12): 1183-1192.

头图来源:Genentech

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