应雨妍 应雨妍

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从2018年开年到现在,本微生物糕内心无比寂寞,一直在等待一个让人心潮澎湃的微生物研究,今天,终于来了!

在今天更新的《科学》杂志上,上海交通大学赵立平教授、张晨虹博士以及上海交通大学医学院附属第一人民医院的彭永德教授带领团队发表了文章[1],他们发现,富含膳食纤维的饮食可以调节2型糖尿病患者的肠道菌群,增加特定的肠道有益菌菌株,分泌更多的短链脂肪酸。在3个月的饮食干预下,有89%的患者的糖化血红蛋白(糖尿病患者血糖控制情况的重要指标)达标,此外,无论是空腹血糖还是餐后血糖也都明显下降,效果可以说是非常好了。

赵立平教授(左)和彭永德教授(右),原谅本糕真的没有找到张晨虹博士的高清照片,实在是太低调了……跪求张博士原谅orz

一共有43名患者(糖化血红蛋白在7-10%之间,无严重并发症)参与了这项试验,研究人员将他们分成了两组,不同的地方在于,U组(16人)按照2013年版的中国糖尿病学会患者教育和膳食指南来管理饮食,而W组(27人)则选择一种高膳食纤维的饮食。两组每天的总能量和营养素的摄入量都差不多,而且都只以阿卡波糖作为治疗药物,不同的是,W组额外摄入了大量多样化的膳食纤维(每天将近40克)

阿卡波糖相对于胰岛素之类的药物来说好像不太被常提起,但其实也是种常见药物。作为α葡萄糖苷酶抑制剂,它“模仿”了乳糖、麦芽糖等寡糖的结构,顶替它们与能分解它们的α葡萄糖苷酶结合,延缓了摄入的淀粉分解为寡糖,这样一来,寡糖再分解产生葡萄糖并被肠道吸收的速度就都会变慢,餐后高血糖的问题也就得到了缓解,而没有分解的淀粉会进入大肠被细菌发酵利用。

虽然两组的患者都服用了阿卡波糖,但是在高膳食纤维的加持下,W组的效果仍然一骑绝尘,3个月后有89%的患者糖化血红蛋白降到了7%以下,达标了!而U组虽然也有50%的患者达标,但是和W组一比,差距还是很明显的。

除了糖化血红蛋白,两组患者的空腹血糖和餐后血糖都有明显下降,不同的是,W组在第28天时就看到了明显的效果,而U组直到试验结束,下降的水平才追平W组。除此之外,W组患者体重下降更多,血脂改善也更明显

空腹血糖在0-84天中的变化;蓝色为W组,紫色为U组 

稍微想一下,W组与U组之间的差距只在于膳食纤维更多,膳食纤维对大家来说都耳熟能详了,它们只能被肠道微生物代谢,不能通过其他的方式被我们人体利用。所以说,额外补充的膳食纤维想必是对肠道微生物产生了有益的影响,才让患者的临床指标有了明显的改善。

通过粪菌移植,无菌小鼠拥有了患者在“治疗”前后的不同菌群。果不其然,拥有治疗后菌群的小鼠能够更好的控制血糖水平,而且接受了W组患者治疗后菌群的小鼠空腹血糖和餐后血糖是所有小鼠里最低的,这也恰好和两组患者的结果相呼应。

到此为止,好像都没什么惊喜发生,以前那么多的研究让我们觉得,这好像都是“应该”发生的。但是紧接着,研究人员就发现了些不一样的东西。

在他们准备搞清楚患者的菌群究竟发生了怎样的变化的时候,却意外地发现粪便样本测序结果显示,无论是W组还是U组,患者在接受饮食治疗后,在0-28天的时间中,肠道微生物的基因丰富度出现了明显的下降,之后就一直保持平稳了,这与我们一贯的认知“基因丰富度高,健康状况好”刚好相悖。(请读者朋友在下文中寻找问题的答案~)

 

但是两组间对比来看,在干预一个月以后,W组的基因丰富度在不同的时间点上都是高于U组的,这与临床指标的改善相呼应,也符合“基因丰富度高,健康状况好”的认知。另外,通过一些算法,研究人员发现,两组患者的肠道菌群结构都发生了变化,趋势与基因的丰富度变化相似,在0-28天时变化显著,之后就一直趋于平稳了。最终两组患者的菌群结构差异显著,看来多补充的膳食纤维确实对肠道菌群改善的贡献非常之大。

从菌群结构变化到临床指标改善,中间都发生了什么?从基因层面来看,首先,膳食纤维作为碳水化合物,它的量增加了,相应的,编码碳水化合物活性酶(CAZy)的基因的丰富度也有了一些变化。虽然整体上来看,它们像总体基因一样出现了丰富度的下降,但是细分下可以发现,参与淀粉和膳食纤维菊粉分解的基因增加,而参与利用果胶质和粘液素的基因则减少了

其次,微生物代谢产生短链脂肪酸的通路上的关键基因丰富度也发生了一些变化,代表丁酸产生的but基因仅在W组增加,以but为末端的通路是我们人体肠道菌群中丰度最高的丁酸产生通路。同时,粪便样本中丁酸的浓度也是只在饮食治疗后的W组中增加。丁酸具有抗炎特性,而且研究人员指出,丁酸和乙酸(在本次研究中浓度略有增加)被认为可以增加肠道中胰高血糖素样肽-1和肽YY,两者都是已知的控糖分子

W组(蓝色)和U组(紫色)的肠道内pH值变化(F)以及胰高血糖素样肽-1(G)的变化

短链脂肪酸的增加还导致了一个后果就是肠道内酸性环境的增强,pH值有了明显的下降,有些菌是不耐酸的,这也是我们前面提到的在0-28天内,总体肠道微生物基因的丰富度下降的可能原因之一。而这也侧面说明,不能简单地用整体多样性判断菌群与健康的关系,有益菌群的多样性高才是保证健康的关键

治疗带来的变化都研究清楚了之后,就是激动人心的揭面环节了,对于围观群众来说,最关心的还是都是哪些菌的存在带来了这样的变化?研究人员发现,有来自3个门的15个菌株,在治疗后显著增加,而且增加趋势与菌群整体的变化趋势步调一致。

15个菌株的名单就在这里啦,黑色名字为厚壁菌门,黄色为放线菌门,蓝色为变形菌门

这里可要注意了,研究人员一直鉴定到了具体的菌株,比以往的鉴定到种还要更进一步。

奇点糕简单给不知道的小伙伴科普一下,“种”是分类学上最小最基本的分类单位,比如我们都熟悉的“大肠杆菌”,它就是一个种,种里面还有数不清的个体,虽然每一个都是大肠杆菌,但是它们的基因组成不同。按照目前的细菌分类学研究结果的约定,同种内菌株个体的基因序列要有70%以上的相同。那么这30%的不同就意味着,即使都被称为大肠杆菌,它们的功能可能不尽相同,甚至截然相反。

这一点在这次的新研究中也有所体现,研究鉴定出了6个Faecalibacterium prausnitzii菌株,但是只有1个是在治疗后增加的,也就是说,对于高膳食纤维的响应其实是具有菌株特异性的,以往的研究只鉴定到种并不够。

在庞大而复杂的菌群中,这15位简直可以说是“天选之子”了,它们为什么这么独特?研究人员指出,它们比其他的短链脂肪酸产生菌有更强的生态竞争力,可能是由于对淀粉、菊粉等物质的利用率更高,发酵产生的能量和短链脂肪酸都更多,而且对低pH值耐受能力强。

它们的存在也抑制了一些能产生有害代谢物的细菌,这也帮助菌群结构向着更健康的方向发展。这15个菌株的丰度和多样性越高,糖化血红蛋白降低得也越多。这种关系,在另外一个有71名患者完成的临床试验中也得到了验证。正因如此,靶向肠道微生物进行个性化营养干预很可能是防止2型糖尿病的一种极富潜力的新方法。

赵立平教授告诉奇点糕,研究精确到菌株是非常重要的,就像警察抓凶手必须精确到“个体”一样。人和小白鼠之间只有10%的基因组序列不同,而同种的不同菌株间最多能达到30%,三倍于人和小白鼠之间的差别,正因为差别如此之大,如果不精确到菌株的话,研究就可能会“误入歧途”,更谈不上靶向肠道微生物的精准治疗的实现了。

另外,赵立平教授透露,接下来,他们会分离出所有关键菌株,逐一阐明作用机制,以发展新一代的益生菌。并且希望能开展全球多中心的临床试验,获得更多的科学证据,争取让膳食纤维调控菌群防治糖尿病进入各国的糖尿病临床防治指南,令广大患者受益。

参考文献:

[1] http://science.sciencemag.org/content/359/6380/1151

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