应雨妍 应雨妍

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厉害了我的干细胞!

以上是本奇点糕看到这个发表在《细胞》杂志上的新研究时的心情。来自索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员通过细胞重编程让衰老的小鼠重获了青春!除此之外,小鼠的寿命延长了1/3,这可是活体动物中的首次[1]!

随着现代社会的发展,人们活得“越来越长”,而发生与衰老有关疾病的风险也在逐渐上升。事实上,对于心脏疾病、癌症等等来说,最大的风险因素就是衰老。不过还好,近十年来的研究向我们展示了,细胞的发育过程并不是单向的,它们可以通过重编程恢复具有多能性的“胚胎样状态”。

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这是干细胞领域的先驱,山中伸弥教授的伟大发现。他将Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc这四个转录因子(OSKM)转入体细胞中,就使其重编程成为了多能干细胞(iPSCs)[2],这其实就是“细胞返老还童”的一个过程和表现。

这给了索尔克研究所的Juan Carlos Izpisúa Belmonte教授灵感,OSKM能让成熟细胞回到初始的干细胞状态,但是完全回归干细胞状态,容易引起癌变,而且大量成熟细胞回到干细胞状态还会导致器官衰竭。那么如果减少一些量,是不是就能让细胞“倒退几步但又不回到起点”呢?如果可以的话,那是不是又说明生物也可以通过这种方式变年轻呢?

Izpisúa Belmonte教授(右一)和他的团队
Izpisúa Belmonte教授(右一)和他的团队

为了解答这些问题,Izpisúa Belmonte教授带着他的团队开始了研究。首先,他们选择了基因突变而导致早衰的小鼠模型,这个突变会导致早衰蛋白的积聚,引起一种罕见病——Hutchinson Gilford早老综合征(HGPS)[3]。患这种病的人和小鼠都存在DNA损伤,出现器官功能障碍、寿命缩短等现象。此外,一些连在DNA上,可以调节基因表达的分子,也就是表观遗传标记,也会出现过早地失调。

研究人员取得了这些小鼠的皮肤细胞进行重编程,他们对OSKM进行了2-4天短时间的诱导表达(正常使细胞回到多能性干细胞状态需要2-3周)。结果显示,皮肤细胞仍然是皮肤细胞,但衰老的状态真的得到了逆转!

早衰小鼠的成纤维细胞(左)和经过OSKM诱导的早衰小鼠的成纤维细胞(右)
早衰小鼠的成纤维细胞(左)和经过OSKM诱导的早衰小鼠的成纤维细胞(右)

受此体外实验成功的鼓舞,研究人员接着对这些小鼠进行了OSKM的注射,这一次,奇迹又出现了!对比未受任何处理的空白对照组早衰小鼠,它们的心血管和其他器官的功能都得到了显著的改善,而且寿命延长了1/3!并且,iPSCs中最为人所担心的引发肿瘤的情况也没有出现。除了小鼠外,他们还在实验室中对人类的早衰模型细胞进行了同样的OSKM短期诱导,也如预期的一样,观察到了衰老状态的逆转。

既然对早衰的小鼠起了作用,那么正常衰老的呢?于是,研究人员把实验对象换成了年龄为12个月的普通小鼠,对于人类来说,这个年纪也算是年过半百了。我们知道,随着年纪变大,许多慢性疾病都会“找上门来”,糖尿病就是其中之一。衰老使得胰腺功能损伤并且难以恢复,从而导致β细胞分泌胰岛素能力下降,这是糖尿病发病的重要因素[4]。

早衰小鼠的成纤维细胞(左)和经过OSKM诱导的早衰小鼠的成纤维细胞(右)
早衰小鼠的成纤维细胞(左)和经过OSKM诱导的早衰小鼠的成纤维细胞(右)

研究人员选择了2月龄和12月龄的普通小鼠,分别用β细胞毒素使它们的胰腺功能受损。经过3周的恢复,他们发现,2月龄年轻小鼠的再生能力明显更强,在葡萄糖耐量试验(GTT)中2月龄小鼠对葡萄糖的耐受能力相比12月龄小鼠要好很多。

接着同样的β细胞毒素用在了OSMK诱导过的12月龄小鼠身上,这次,老龄小鼠“反超”了!GTT显示,同样的恢复时间点上,12月龄小鼠对葡萄糖的耐受量竟然比2月龄小鼠要高!这说明,接受了OSMK诱导的老龄小鼠胰腺的再生能力堪比年轻小鼠,甚至还要更强。除了胰腺,研究人员在肌肉纤维中也观察到了类似现象。这些接受了重编程的老龄小鼠的器官恢复到了年轻状态,它们的生活质量明显得到了改善。

普通衰老小鼠的肌肉细胞状态(左)和接受了重编程的衰老小鼠的肌肉细胞状态(右)
普通衰老小鼠的肌肉细胞状态(左)和接受了重编程的衰老小鼠的肌肉细胞状态(右)

无论是早衰小鼠,还是普通衰老小鼠,研究人员发现,它们细胞内一些与衰老状态有关的表观遗传标记都在重编程的过程中得到了恢复。文章的共同第一作者Paloma Martinez-Redondo认为,这个发现表明,表观遗传标记的变化是衰老的部分原因,也提醒了研究人员该怎样有针对性的去延缓细胞衰老。

并没有参与研究的斯坦福大学医学院的基因组学专家Howard Chang告诉《科学》杂志,“我认为这个研究是一个‘非常美丽的作品’,衰老对我们来说不再是一个‘被动的过程’,我们可以改变它,干预它”。

所有这些基础研究都面临着一个拷问:何时能走向临床?关于这个问题,Izpisúa Belmonte教授的答案是:“我能预见到未来人类会有通过细胞重编程‘重获青春’的一天,但衰老是一个复杂的过程,真正应用到临床上,我们可能还需要10年的时间。”

参考文献:

[1] Ocampo et al. In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming. Cell, 2016 DOI:10.1016/j.cell.2016.11.052

[2] Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.Takahashi, K. and Yamanaka, S.Cell. 2006.126.663–676

[3] Osorio F G, Navarro C L, Cadiñanos J, et al. Splicing-directed therapy in a new mouse model of human accelerated aging[J]. Science translational medicine, 2011, 3(106): 106ra107-106ra107.

[4] Tschen S I, Dhawan S, Gurlo T, et al. Age-dependent decline in β-cell proliferation restricts the capacity of β-cell regeneration in mice[J]. Diabetes, 2009, 58(6): 1312-1320.

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