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生命科学,有意思!

看到这个标题,你是不是以为奇点糕开始卖保健品了?

非也,奇点糕今天要说的是正儿八经的补肾,修补的补。

其实啊,需要修补肾脏损伤的人,可能一点儿也不比需要“肾宝补肾”的人少。

据了解,美国有3000万人的肾(西医的)不太好[1],占到他们成年人数量的15%左右。其中有不少人的肾损伤需要修补。

为了美国人的肾健康,他们的科学家没少努力。近日,来自美国凯斯西储大学医学院的Jonathan Stamler团队,在国际顶级期刊《自然》杂志上发表了一篇重要研究成果[2]。

Jonathan Stamler
Jonathan Stamler

他们揭示了重编程人体能量代谢的关键机制,发现了一氧化氮(NO)不仅有扩张血管,治疗心脏病和ED的功能;它还能关闭一些蛋白的功能,将葡萄糖的代谢从能量消耗性代谢转换成保护和修复性代谢

他们还找到了其中两个关键的基因,敲除这两个基因中的任何一个,都可以提升肾损伤小鼠的存活率这个研究为肾损伤,以及心脏和脑损伤的治疗,提供了两个重点的药物靶点

再来一张Jonathan Stamler帅照吧~
再来一张Jonathan Stamler帅照吧~

急性肾损伤(AKI)是住院患者中常见的疾病,但是在不同的国家和地区之间发生差异较大,从不到1%,到66%都有分布,主要原因可能是各国的诊断标准还不统一[3]。

不过,可别小看这个病。一旦肾损伤发生,几乎不可能完全恢复了,导致患者长期暴露于发病和死亡风险之中[3]。

可别以为这个病离我们很远,导致肾损伤的一个重要诱因就是水污染[3]。而这个问题在发展中国家中是非常普遍的。

患者住院期间AKI发生率[3]
患者住院期间AKI发生率[3]
其实啊,生命作为一个有机体它是具备自我保护和修复能力的。不过,在正常情况下,这个保护和修复的通路没有开通,或者马力开的不够。如果能够找到让机体启动保护和修复通路的办法,就有望阻止甚至逆转肾损伤。

遗憾的是,一直以来科学家并不知道细胞内的能量消耗性代谢通路与保护修复通路之间的切换是如何发生的。

Jonathan Stamler是蛋白质巯基亚硝基化(S-nitrosylation,SNO)领域的先驱。他查阅资料发现皮型一氧化氮合酶(eNOS)对肾损伤具有保护作用[4,5],但这种保护作用的分子机制尚不清楚。

不过,他知道的是,eNOS可促使辅酶A(CoA)巯基亚硝基化,转化为SNO-CoA,而SNO-CoA在细胞内的多寡又由SNO-CoA还原酶(SCoR)控制[6]。尽管如此,SCoR到底对生命活动起到啥作用,科学家并不知晓。

不过现在看来,SCoR可能与eNOS一道儿影响到肾损伤的修复。

eNOS将CoA转化为SNO-CoA
eNOS将CoA转化为SNO-CoA

既然SCoR和eNOS的确切功能并不为人所知。那么研究他们的唯一办法就是把编码这两个蛋白的基因Akr1a1(编码SCoR)和Enos(编码eNOS)敲除看看。于是他们分别构建了SCoR功能缺失小鼠和SCoR与Enos功能都缺失的小鼠。

研究人员发现,敲除Akr1a1基因,可以降低肾损伤对小鼠的伤害,小鼠的存活率大幅提升。而Enos也同时被敲除的话,这种保护作用就消失了。如此看来,eNOS促成的SNO-CoA对肾有保护或修复作用,而SCoR对这个过程起到的是负调控的作用

Akr1a1敲除后(红线),小鼠的生存率提升
Akr1a1敲除后(红线),小鼠的生存率提升

那么SCoR又是如何调控这个过程的呢?

研究人员这回打算从蛋白水平,研究SCoR的下游还有那些关键蛋白,以及它们又通向哪里。这回他们把蛋白质组学和代谢组学技术结合起来研究这个问题。

最后发现,一种叫做丙酮酸激酶M2(PKM2)的代谢酶与SCoR和SNO-CoA关系密切。而且,他们同时还发现,在SCoR功能缺失小鼠体内,糖酵解中间体有积累现象,而葡糖糖代谢的下游中间体丙酮酸和乳酸没有积累

结合上面筛选到的PKM2,研究人员认为,由PKM2催化的糖酵解最后一步磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸,好像被阻断了

Akr1a1正常的小鼠遭遇多种肾损伤(红黑绿箭头所指)
Akr1a1正常的小鼠遭遇多种肾损伤(红黑绿箭头所指)

结合上面的结论,以及后续对PKM2的研究,研究人员发现,被eNOS加到CoA上的NO,被转移到PKM2上了,将PKM2变成了SNO-PKM2,而被巯基亚硝基化的PKM2丧失了催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸的能力。

我们都知道,糖酵解生成的丙酮酸是细胞有氧和无氧呼吸的原料,一旦丙酮酸的生成能力减弱,葡萄糖的能量代谢路径会大大减弱。

直接敲除PKM2也可以对肾起到保护作用
直接敲除PKM2也可以对肾起到保护作用

那小鼠摄入的食物主要去哪里了呢?

根据我们的生化知识。既然糖酵解被消弱了,那糖代谢的其他通路肯定就增强了。

研究人员一分析,果然没错,糖代谢的磷酸戊糖途径(PPP)增强了,NADPH的水平升高了。这个NADPH不仅给细胞提供了还原力,保护细胞不受氧化物质的损伤;而且它还是合成多种细胞组成成分的重要原料。

除此之外,糖酵解的另一条分支——丝氨酸的合成——也增强了。而丝氨酸在细胞膜的制造加工等过程中都发挥着重要的作用。研究人员认为,正是这个过程保证了肾损伤的修复和再生。

机制全景图(重点在右边)
机制全景图(重点在右边)

“当身体受伤时,它会减慢将糖作为能量使用,将部分糖用于损伤的修复,”Stamler说[1]。“我们通过将葡萄糖从能量产生分流到保护和修复的细胞途径中,来控制和放大身体对损伤的修复过程。我们的这个研究表明,这个转变可以延长肾损伤动物的寿命。”

当然,这个研究除了发现NO可以通过巯基亚硝基化PKM2,削弱葡萄糖的能量代谢之外;还发现SCoR消除这条通路中的NO,可以恢复PKM2的活性,让糖的能量代谢迅速得到恢复。

Stamler认为,这个机制可以解释,从受伤和疾病中恢复的患者为什么可以快速恢复体能,从事体力活动。此外,研究人员还在多种组织和器官中,都检测到SCoR的表达

对于Stamler团队来说,他们下一步的目标是,开发抑制PKM2或AKR1A1的药物,为包括心脏病、中风、脑外伤和肾脏疾病等患者开辟全新的治疗方向

 

参考资料:

[1].https://casemed.case.edu/cwrumed360/news-releases/release.cfm?news_id=1574&news_category=8

[2].Zhou H L, Zhang R, Anand P, et al. Metabolic reprogramming by the S-nitroso-CoA reductase system protects against kidney injury[J]. Nature, 2018: 1.  DOI:10.1038/s41586-018-0749-z

[3].Hoste E, Kellum J A, Selby N M, et al. Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury[J]. Nature Reviews Nephrology, 2018, 14(10).  DOI:10.1038/s41581-018-0052-0

[4].Wang W, Mitra A, Poole B, et al. Endothelial nitric oxide synthase-deficient mice exhibit increased susceptibility to endotoxin-induced acute renal failure[J]. American Journal of Physiology-renal Physiology, 2004, 287(5).  DOI:10.1152/ajprenal.00136.2004

[5].Forbes M S, Thornhill B A, Park M H, et al. Lack of Endothelial Nitric-Oxide Synthase Leads to Progressive Focal Renal Injury[J]. American Journal of Pathology, 2007, 170(1): 87-99.  DOI:10.2353/ajpath.2007.060610

[6].Anand P, Hausladen A, Wang Y J, et al. Identification of S-nitroso-CoA reductases that regulate protein S-nitrosylation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(52): 18572-18577.  DOI:10.1073/pnas.1417816112

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