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历史上最好吃的奇点糕曾经说过:一胖毁所有。

人一走上肥胖的道路,心血管疾病、2型糖尿病、癌症们就开始排队等着上岗了……咦等等,之前不是有个研究说肥胖癌症患者(BMI≥30)反倒从免疫治疗中获益更多?这是咋回事?

obesity-paradox-4-728今日《自然医学》杂志发表了一项来自加州大学戴维斯分校的研究成果[1],研究者发现,肥胖原来会导致T细胞功能障碍,增殖减缓、分泌细胞因子水平降低,还会促进PD-1表达,促进肿瘤生长!另一方面,也难怪肥胖条件下的T细胞对PD-1抑制剂更加敏感,表现出的抗肿瘤效果更好……

双刃剑啊双刃剑!

胖真就一无是处吗?

和空有一身肉的奇点糕一样,很多科学家也想给肥胖找点理由,比如心血管领域就长久以来存在着“胖子活得长”的“肥胖悖论”错觉,我们扯过)。虽然不如前者有名,但癌症领域也存在这样的悖论。

要知道,肥胖其实是除了吸烟以外的最大癌症风险因素,大约49%特定类型的癌症能赖到肥胖身上[2],减肥手术还能逆转风险[3]。

在这样的前提下,要是肥胖患者治疗效果不好还好说,可是根据年初《柳叶刀·肿瘤学》发表的meta分析,BMI在30以上的肥胖群体比正常范围内的患者接受PD-1抑制剂治疗效果要好得多,无进展生存期和总生存期都翻了一倍,死亡风险则足足降了47%[8]

这真是由不得人不多想,肥胖和癌症之间到底有什么交易!

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PD-1+T细胞变多了,抗癌能力整体弱了

研究者首先对小鼠体内的T细胞进行了检测。两组小鼠分别接受10%脂肪的正常饮食和60%脂肪的高脂饮食(嗯后者很显然会胖的),然后分别在6个月和12个月的时候检测T细胞的组成和功能。

你猜咋的……胖子小鼠体内T细胞功能变得弱弱的,增殖能力降了一大截不说,分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子的能力也弱了许多,而且PD-1阳性T细胞数量明显增加了,与身材正常的小鼠相比足足有二倍!

研究者还在恒河猴和人类志愿者中进行了同样的检测,结果也很类似。

既然T细胞变弱了,这个环境应该是更适合肿瘤生长了。果然,在肥胖小鼠中,黑色素瘤和乳腺癌明显生长得更快。研究者做了进一步分析之后,发现肥胖对肿瘤的促进作用还可以分为两个部分[4],肥胖的直接影响和免疫抑制的间接影响。

你想啊,肥胖的组织,那是多么“肥沃”的一片土地啊,检测结果显示肥胖小鼠肿瘤对葡萄糖的摄取增加,肿瘤组织的代谢活性更高,难怪长得快

胖出一片生长癌细胞的“沃土”……
胖出一片生长癌细胞的“沃土”……

肥胖对T细胞的打压无疑也帮助肿瘤作恶。研究者发现Cpt1a基因在癌细胞和T细胞中表达都有上调,这个基因与脂肪酸代谢有关,之前有研究发现它是导致T细胞耗竭的代谢因素之一[5]。另外,肥胖带来的一些激素水平的变化,也能够影响T细胞的功能。

所以说PD-1到底是谁召唤的来的?在诸多激素中,研究者瞄准了瘦素,对,就是那个会告诉你吃够了别吃了的小天使。那些肥胖的人类志愿者血清瘦素水平有显著的升高,而T细胞表达PD-1的水平也跟着升高了

为了搞清瘦素和PD-1的关系,研究者分别准备了敲除了瘦素/瘦素受体的小鼠,这些小鼠缺了瘦素不知何为饱,果然很容易长胖,体重和那些高脂饮食的小鼠差不多,但它们PD-1的水平没有升那么高,介于饮食长胖小鼠和正常基因不胖小鼠之间

研究者还进行了体外测试,果然在添加了瘦素的条件下,T细胞能够表达更多的PD-1,可见虽然瘦素并非PD-1表达的必要条件,但是却是一大助力。

这些数据和临床上的结果是很一致的。研究者调查了一组152名结直肠癌患者,其中肥胖患者体内的肿瘤浸润T细胞明显更少。

考虑到结直肠癌本身对免疫检查点抑制剂就不敏感,研究者还调取了癌症基因图谱数据库中另一项251名黑色素瘤患者的数据,肥胖患者PD-1表达水平是正常BMI患者的1.57倍在那些60岁以上的患者中,这个差距达到了3倍

胖小鼠(DIO)对PD-1抗体相应更佳
胖小鼠(DIO)对PD-1抗体相应更佳

而且啊,除了PD-1以外,肥胖患者中Tim3、LAG3、TIGIT等等与癌症有关的基因表达水平都有2-3倍的增加。

既然肥胖会增加PD-1表达,那么PD-1抑制剂对肥胖者更有效就很合理了,至少研究者在小鼠中进行了相应的治疗之后发现,正常体型小鼠疗效近乎于无,胖鼠则疗效显著,肿瘤缩小了很多,生存率也大大增加了

这些胖小鼠肿瘤中的浸润T细胞数量明显更多,CD8+/CD4+T细胞比值更高,细胞因子水平增加。研究者又做了肿瘤转移实验,它们的转移灶都更少。

那么我们是否能利用到肥胖的这个矛盾点呢?

本研究的通讯作者William Murphy计划下一步在正常体重小鼠中模拟一些肥胖的影响,看看是否能够提高对PD-1抑制剂的反应。不过其他科学家不这么乐观,犹他大学的Suzanne Ostrand-Rosenberg认为,既然肥胖会刺激肿瘤生长,那么这种疗法很可能会带来有害的影响[7]。

今日《自然免疫学》上也刊登了一篇主题类似的研究,哈佛大学研究者发现肥胖会通过抑制自然杀伤细胞(NK细胞)来削弱抗肿瘤能力[8]。

Emmm这样看来还是弊大于利,有得选当然选不胖咯~所以胖真就一无是处吗?是的。

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-018-0221-5

[2] Renehan, A. G., Tyson, M., Egger, M., Heller, R. F. & Zwahlen, M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 371, 569–578 (2008).

[3] Sjostrom, L. et al. Efects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial. Lancet Oncol. 10, 653–662 (2009).

[4]Nunez, N. P. et al. Obesity accelerates mouse mammary tumor growth in the absence of ovarian hormones. Nutr. Cancer 60, 534–541 (2008).

[5]Bengsch, B. et al. Bioenergetic insufciencies due to metabolic alterations regulated by the inhibitory receptor PD-1 are an early driver of CD8+ T cell exhaustion. Immunity 45, 358–373 (2016).

[6]https://www.sciencemag.org/news/2018/11/paradox-obesity-net-positive-cutting-edge-anticancer-drugs

[7]https://www.nature.com/articles/s41590-018-0251-7

[8]McQuade J L, Daniel C R, Hess K R, et al. Association of body-mass index and outcomes in patients with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis[J]. The Lancet Oncology, 2018.

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