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为人父母很辛苦,尤其是母亲,除了养育之外,十月怀胎的过程也是难以言喻的艰辛,很多新手妈妈在怀孕之后都会感到焦虑,一点风吹草动都忍不住紧张一下,随手度娘一下也能看到各种“怀孕期间压力很大怎么办?会对宝宝有影响吗?”之类的文章。看来,孕妈妈的情绪到底对后代有没有影响,有怎样的影响的确是个有广泛群众基础的问题。

实际上,产前压力是真的会对宝宝有不良影响的。而且,宾夕法尼亚大学的Tracy Bale教授领导团队最近发表在《自然 神经科学》杂志上的一项研究通过小鼠实验表明,这种不良影响是部分通过妈妈的阴道微生物传递的[1]!

Tracy Bale教授

具体来说呢就是,鼠妈妈的孕期压力会改变它们的阴道微生物组成,而宝宝们在出生时第一波定植在肠道中的微生物就来自于妈妈的阴道,那么背负压力的鼠妈妈的阴道微生物就给宝宝打下了一个“不好的底子”。在后来的成长过程和成年期中,这些后代小鼠中的雄性们体重和发育都有一些不足,它们对压力的刺激也会更加敏感。(可怜的小蓝孩们)

母亲的孕期压力对宝宝会有不良影响并不是空穴来风,早就有不少研究指出,它是宝宝神经发育障碍和胃肠道紊乱的风险因素,只是研究人员一直不知道这其中的机制。

有赖于这些年肠道微生物的大火,研究人员发现它们不仅仅在肠道中发挥作用,也不时地与大脑“互通有无”。一些研究指出,对于宝宝来说,胃肠道最初的菌群定植与大脑发育有关系,而大脑中控制压力相关行为的区域也会受到肠道微生物的信号的调节[2,3]。另外,妈妈在宝宝出生时传递并且定植在肠道中的“先锋菌群”会对宝宝的肠道和大脑产生长期的影响[4]。

基于这些研究,相信研究人员的猜测大家应该也能猜到了吧?他们认为,妈妈孕期压力导致的宝宝的这些发育障碍很可能是由微生物介导的。带着这个念头,Bale教授的团队先是在2017年时证明了,在怀孕期间,压力会改变鼠妈妈的阴道微生物组成,而且这种改变是持久的,进而,顺产生下来的小鼠从妈妈那里获得的微生物也是被“改变”了的[5,6]。

再加上这个证据,看起来答案已经比较清晰了。不过研究人员提出,孕期的压力除了会影响阴道微生物组成,也会影响子宫内环境[7],而他们之前的研究没能很好的排除子宫内环境的影响,证明微生物是孕期压力对后代发育的独立影响因素。

在这次的研究中,研究人员选择了用“剖宫产”来解决这个问题

首先,研究人员让实验组的孕鼠们去“感受压力”,包括闻狐狸的气味一小时,夜间用一些声音进行干扰和在比较局促的管子中待15分钟等,对照组的孕鼠则不需要感受这些压力。

在生产时,所有的孕鼠都以剖宫产的方式生产,研究人员再分别把鼠妈妈们的阴道液喂给鼠宝宝,搭配方式是交叉的,共有4种:实验组鼠妈妈的阴道液喂给实验组鼠宝宝(S→S)或对照组鼠宝宝(S→C),对照组鼠妈妈的阴道液喂给对照组鼠宝宝(C→C)或实验组鼠宝宝(C→S)。所有鼠宝宝做好标记之后统一进行喂养,最大程度上避免了环境和不同鼠妈妈喂养方式对肠道微生物的影响。

然后,研究人员对鼠宝宝们的肠道微生物进行了研究,发现,S→S组和C→C组的微生物组成有不小的差异,具体来说,它们的大肠杆菌、少酸链球菌(Streptococcus acidominimus)、消化球菌科(Peptococcaceae)和托尔豪特链球菌(Streptococcus thoraltensis)的丰度差异很大

对比S→C组和C→C组,大肠杆菌、少酸链球菌和托尔豪特链球菌的丰度也同样有明显差异。这说明,鼠妈妈在压力状态下的阴道微生物组成变化确实改变了鼠宝宝的肠道微生物组成,另外,压力下的子宫内环境对鼠宝宝也是会有一些影响的。

大肠杆菌(E.coli)、少酸链球菌(Streptococcus acidominimus)、消化球菌科(Peptococcaceae)和托尔豪特链球菌(Streptococcus thoraltensis)丰度的杜比

接下来,研究人员一直抚养小鼠直到成年之后,观察这些改变对它们的长期影响。在成年前的发育过程中,研究人员发现,S→S组雄性小鼠的体重增长较C→C组要慢,雌性小鼠则不受影响,这和以前他们发现的,鼠妈妈的孕期压力在体重增长和压力相关基因的表达方面只对雄性后代有影响是一致的[7]。S→C组和C→C组相比也是同样,但是差距不太明显

另外,研究人员还检查了鼠宝宝成年后下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)在压力应激状态下的应答情况。HPAA是神经内分泌系统的重要部分,参与控制应激反应,紧张刺激会促进相关激素水平的增加,使身体进入“警备状态”,但是长时间高水平的激素刺激会对下丘脑造成伤害,导致焦虑等。

对于小鼠来说,调控应激反应的主要激素为皮质酮,研究人员限制小鼠移动长达15分钟的时间,然后检查了它们血液中皮质酮的水平。S→S组雄性小鼠明显高于C→C组这就不用说了,和体重增长实验有点不一样的是,S→C组的水平明显高于C→C组,而且,皮质酮水平的最高值在S→C组中也明显提高了。当然了,这一切都和雌性小鼠没关系。也就是说,接受了孕期应激鼠妈妈的阴道微生物的雄性鼠宝宝在成年后面对紧张、压力时会更加敏感

不同组小鼠在发生压力应激后的皮质酮水平的变化情况

与激素水平上升相对应的,下丘脑室旁核(PVN,下丘脑中重要的神经分泌核团)中的基因表达也出现了不小的差异。相对于C→C组来说,S→S组雄性小鼠有95个基因的表达水平发生了改变,S→C组和C→S组则处于它们中间,说明鼠妈妈的阴道微生物和子宫内环境各自承担了一部分影响。

研究人员表示,在人类中,除了发育和代谢,母亲怀孕期间的压力也是后代精神疾病的一个危险因素,但是是否由阴道微生物介导还不清楚,这项小鼠实验让他们有信心将结果复制到人类中,而且也有一些观察表明,在自闭症等神经发育障碍中,男孩的患病率明显高于女孩,这也与他们的研究结果契合。接下来,他们会将研究重点放在这个领域里,希望能够更好地揭示神经发育障碍的机制[8]。

 

参考资料:

[1] Jašarević E, Howard C D, Morrison K, et al. The maternal vaginal microbiome partially mediates the effects of prenatal stress on offspring gut and hypothalamus[J]. Nature neuroscience, 2018: 1.

[2] Cryan J F, Dinan T G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour[J]. Nature reviews neuroscience, 2012, 13(10): 701.

[3] Sampson T R, Mazmanian S K. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome[J]. Cell host & microbe, 2015, 17(5): 565-576.

[4] Borre Y E, O’Keeffe G W, Clarke G, et al. Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders[J]. Trends in molecular medicine, 2014, 20(9): 509-518.

[5] Jašarević E, Howard C D, Misic A M, et al. Stress during pregnancy alters temporal and spatial dynamics of the maternal and offspring microbiome in a sex-specific manner[J]. Scientific reports, 2017, 7: 44182.

[6] Jašarević E, Howerton C L, Howard C D, et al. Alterations in the vaginal microbiome by maternal stress are associated with metabolic reprogramming of the offspring gut and brain[J]. Endocrinology, 2015, 156(9): 3265-3276.

[7] Bronson S L, Bale T L. Prenatal stress-induced increases in placental inflammation and offspring hyperactivity are male-specific and ameliorated by maternal antiinflammatory treatment[J]. Endocrinology, 2014, 155(7): 2635-2646.

[8] https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180709111140.htm

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