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生命科学,有意思!

「没想到微生物研究热,竟把我们带火了。」

在2016年人体微生物组创新未来者大会上,维乐夫董事长钱晓国如是说。肠道微生物研究热给功能性食品产业带来的巨大机会,让他难以抑制自己的兴奋。

自2007年Rob Knight和Jeffrey I. Gordon等六位科学家联名在《自然》杂志上提出人类微生物组计划(Human Microbiome Project,HMP)以来(1),各种各样的微生物计划陆续启动。2010年,华大基因与欧盟人体肠道元基因组研究计划(MetaHIT)在《自然》(2)上发表的研究成果,和国际人类微生物组联盟(IHMC)在《科学》(3)上发表的研究成果,为微生物的研究打下了坚实的基础。

在此基础之上,肠道微生物研究成果开始井喷,《自然》和《科学》等顶级期刊甚至给微生物的研究出专刊,就在这样的背景下,肠道微生物与疾病之间的联系逐渐浮出水面。

Gut-Bacteria-1

例如,有些肠道微生物会将高脂食物中的某些成分转化为三甲胺(TMA),TMA会间接引起中风和心脏病(4);有些肠道微生物可以将高热量食物的一些成分转化为醋酸盐,间接导致肥胖和糖尿病(5);人体肠道中还存在一种编号为KLE1738的细菌,这种细菌专以人类脑部化学物质γ-氨基丁酸(GABA)为食,这种现象可能与焦虑、疲倦和抑郁等精神类疾病有关,等等。除此之外,肠道微生物的状态,还跟肿瘤的治疗效果有关(6; 7)。

在中国,研究人员也在努力研究中药与肠道微生物之间的关系。例如,上海交通大学的赵立平教授发现,可以缓解2型糖尿病患者病情的中药「葛根芩连汤」会改变患者肠道微生物的结构(8),这种现象表明,肠道微生物可能在「葛根芩连汤」治疗糖尿病中起到一定的作用;中药古方「独参汤」在增强人体抵抗力方面可能也有类似的作用机制(9)。

科研的高速发展,催生了一系列跟微生物有关的产业。从肠道微生物保存、移植、检测,到微生物治疗。更让人意想不到的是,一直被认为「说不清道不明」的中药和功能性食品,竟从肠道微生物上找到了「走进科学」的突破口,一时间也趁势而起。

微生物研究的蓬勃发展,让从业者对微生物产业发展前景兴奋不已。然而,量化健康的创始人赵伯闻却看到了蓬勃背后的隐忧。在人体微生物组创新未来者大会上,赵伯闻用「资本积极进入,公司不断涌现,科研蓬勃发展,应用近乎空白」描述了微生物产业的行业现状。

目前除了粪菌移植(FMT)之外,在临床上几乎找不到肠道微生物的身影。虽然有几个公司的相关微生物疗法进入了临床,但是近期发生的事让我觉得:微生物治疗前路漫漫。

成立于2010年的Seres Therapeutics,作为业界标杆,已经累计融资超过1.3亿美元。去年6月12日,SER-109获得FDA「突破性治疗」称号;Seres迅速于同月25日启动IPO,共筹得1.34亿美元;两个月后,SER-109又被FDA评定为治疗成人艰难梭菌感染(CDI)的「孤儿药」。看似一帆风顺的Seres,市值一度飙涨到15亿美元。

然而,在人体微生物组创新未来者大会开幕的前一天,国外媒体爆料Seres的SER-109二期临床实验结果未达到临床目标,宣告失败。当天Seres股票断崖式下跌近70%,市值蒸发10亿美元。

这件事在人体微生物组创新未来者大会上引起了极大的轰动,甚至有不少人产生了较悲观的情绪。微生物组创新创业协会发起人之一,军事医学科学院微生物流行病研究所研究员杨瑞馥在会上说,「seres此次试验的失败,并不能说是这个领域的失败!他们研究方向没问题,具有前瞻性,他们只是失败在适应症选择上!此次事件似乎给这个领域带来了阴影,其实这只是发展中阵痛!肠道微生物将改变医学未来,这是不可颠覆的真理!」

简单的说,Seres的SER-109是OpenBiome粪菌移植的升级版,就是将Seres认为对CDI患者有用的50种健康人粪便中的细菌孢子制成胶囊。虽然OpenBiome的粪菌移植治疗CDI已经获得FDA的批准,但是科学家并不清楚这种疗法究竟是如何起作用的。对于SER-109临床试验失败,《麻省理工科技评论》是这样评论的:微生物组还是神秘的。

SER-109
SER-109

与其说肠道微生物是「神秘的」,不如说它是「复杂的」。毕竟肠道中仅细菌就有千余种,而每克粪便中又有1000亿个细菌,1亿病毒和数百万的真菌孢子(10)。除了说粪菌移植重建了肠道微生物生态,我们没办法解释粪菌移植为何可以治愈CDI。由此看来,Seres的举动不可谓不大胆。

如果用精准医学思维去思考微生物治疗这个问题,我们不难发现,对于肠道微生物对人体的影响,科学家需要深入地研究每一种细菌。虽然这种做法难度大且费时间,但是这样才能避免盲目性。当然,这种方法最终究竟能不能奏效也未可知。不过上海交通大学的赵立平教授2012年发表在《自然》子刊《The ISME Journal》(11)上发表的研究论文,提供了一个很好的研究范本。

虽然作为一种治疗性的药物,肠道微生物进入临床应用的道路漫长而曲折;但是与肠道微生物相关的保健品甚至中医药,却可以借势得到快速的发展。

2013年完美(中国)有限公司(下文简称完美)与上海交通大学联手打造「上海交通大学-完美(中国)微生态健康联合研究中心」。据新华社报道,该中心的主要研究内容包括「坚持微生态领域的高水平研究,为高科技产品研发做好积累;探索与建立一整套以肠道菌为核心的健康评测体系;建立与完善代谢性疾病干预方法和养生方案等。」

作为一家销售保健食品、化妆品和保洁用品的公司,完美此次与上海交通大学合作,也是看中了赵立平教授在肠道菌群与肥胖、糖尿病等代谢性之间关系的重要研究。与肥胖和糖尿病相关的保健产品肯定在开发产品之列。

最近,在这一块儿做的最风生水起,起到模范带头作用的,恐怕要数瑞士的保健品公司Amazentis。今年7月11日,Amazentis的联合创始人Chris Rinsch与瑞士洛桑联邦理工学院的Johan Auwerx联合在《自然医学》(12)上发表了他们的重要研究,他们发现肠道微生物可以将石榴等水果中的鞣花丹宁转换成一种可以抗衰老的物质urolithin A。后来鉴于人群间肠道微生物存在差异,而且肠道微生物转化效率也偏低,因此Amazentis直接推出了口服型的urolithin A。目前urolithin A作为Amazentis的核心竞争力,走的就是保健品路线。

一直以来,大多数保健品的作用机制难以解释,效果难以证实,如今肠道微生物生态及其代谢的研究,给保健品和中医药打开了一扇窗,它们终于可以给消费者一个科学的解释了。

然而,中国的微生物研究还是相对落后的。这不仅体现在科研上,也体现在市场上。目前在中国是见不到像Seres Therapeutics那种类型的微生物治疗公司的,在医疗保健市场也很少有有特色的创业公司,只有在微生物的检测这一块儿还有量化健康、锐翌基因和hcode等。实际上,在治疗和保健领域的缺失,正是科研落后的表现。说白了,由于肠道微生物检测意义不明确,消费市场目前对肠道微生物检测几乎没有需求。微生物检测领域的创业公司,它们的主要业务是科技服务。这一点跟基因检测市场早年的发展路子几乎是一样的。

总之,从目前来看,肠道微生物产业的发展还需要积累研究和人才(检测公司的科技服务),培育消费市场(热心肠先生和奇点网等科普平台),建立行业规范和标准(量化健康目前正在做)。这可能需要个三五年的时间,在这期间,最大的获益者极有可能是健康管理和保健品行业。

参考资料:

【1】Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. 2007. The Human Microbiome Project. Nature 449:804-10

【2】Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, et al. 2010. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464:59-65

【3】Consortium THMJRS. 2010. A Catalog of Reference Genomes from the Human Microbiome. Science 328:994-9

【4】Zhu W, Gregory Jill C, Org E, Buffa Jennifer A, Gupta N, et al. 2016. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell

【5】Perry RJ, Peng L, Barry NA, Cline GW, Zhang D, et al. 2016. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature 534:213-7

【6】Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, et al. 2015. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 350:1084-9

【7】Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, Lepage P, Waldschmitt N, et al. 2015. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 350:1079-84

【8】Xu J, Lian F, Zhao L, Zhao Y, Chen X, et al. 2015. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula. ISME J 9:552-62

【9】Zhou S-S, Xu J, Zhu H, Wu J, Xu J-D, et al. 2016. Gut microbiota-involved mechanisms in enhancing systemic exposure of ginsenosides by coexisting polysaccharides in ginseng decoction. Scientific Reports 6:22474

【10】Bojanova DP, Bordenstein SR. 2016. Fecal Transplants: What Is Being Transferred? PLoS Biol 14:e1002503

【11】Fei N, Zhao L. 2013. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice. ISME J 7:880-4

【12】Ryu D, Mouchiroud L, Andreux PA, Katsyuba E, Moullan N, et al. 2016. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med 22:879-88

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