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生命科学,有意思!

四年前,靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂ipilimumab治疗黑色素瘤的数据,第一次让世人见识了免疫治疗的“超长待机”能力[1]。

两年前,我们又在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的身上看到了免疫治疗的威力。

在2017美国癌症研究协会(AACR)年会上,CheckMate-003研究的5年随访数据曾惊艳全场:总体来看,接受PD-1抗体nivolumab治疗的晚期NSCLC患者五年生存率为16%[2]。后来在肿瘤免疫领域常常被提到的“5年生存率16%”的说法正是来源于此。

▲ CheckMate-003的5年生存曲线[2]
▲ CheckMate-003的5年生存曲线[2]
这个数据意味着什么呢?我们得先看看美国国立癌症研究所统计的2008年到2015年的数据:晚期NSCLC患者5年生存率只有5%左右[3]。

接受nivolumab治疗的晚期NSCLC患者五年生存率是历史数据的3倍多。

不仅如此,研究人员还从CheckMate-017/057这两个3期临床研究中发现,相比于接受多西他赛化疗的患者而言,接受nivolumab治疗的患者长期获益更大[4]。

取得上面的研究成果,不仅没有让研究人员止步,反而激发了他们的好奇心和热情:在更大的患者群体中历经更长的随访时间,上面的研究成果还能再现吗?

答案就在上个月终于揭晓了!

▲ PD-1/PD-L1通路
▲ PD-1/PD-L1通路

正是在上个月,今年的AACR年会上,17所研究机构联合发布了迄今为止规模最大、随访时间最长的PD-1抗体治疗研究[5]。

研究者汇总了CheckMate-003/063/017/057四个临床试验的长期随访数据。在这总计1100名患者中,54%的患者在接受nivolumab治疗前接受过一线治疗,甚至有9%的患者接受过4线及以上的治疗。而在CheckMate017/057汇总分析中,接受nivolumab和多西他赛治疗的患者分别有80%和82%之前接受过一线治疗。

即使是在如此庞大的人群中,接受nivolumab治疗的患者,4年总体生存率依然能保持在14%的水平。此外,还可以在下图看到,从第3年开始,患者的生存即进入平台期,获益持续存在

▲ megacurve超级曲线[5]
▲ megacurve超级曲线[5]
在这一超大规模超长随访分析中,nivolumab的“战斗天使”特性展现无遗:landmark分析显示,在多西他赛治疗的6个月之内,病情达到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者,其4年总体生存率仅为12%而nivolumab组竟达到惊人的58%,是多西他赛治疗组的近5倍。(看到这个数据是不是很好奇landmark分析是什么?后面会告诉你。)

Nivolumab的表现依然坚挺,经受住了大样本量的检验。

▲ 非小细胞肺癌病理切片图(speakinghealth.com)
▲ 非小细胞肺癌病理切片图(speakinghealth.com)

这次的汇总分析纳入的是此前4项nivolumab重要的研究。1期研究CheckMate-003早在2008年开始,在多个实体瘤中确定了nivolumab的最优临床使用剂量为3mg/kg[2,6]。紧接着的2期临床研究CheckMate-063,再次验证[7]。

而CheckMate-017[8]和CheckMate-057[9]则是2012年同期开展的3期临床研究,分别针对鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC患者,化疗组患者接受多西他赛治疗。这两个研究均证实,接受nivolumab治疗的患者,总生存显著优于多西他赛化疗

▲ 四个临床研究简介[5]
▲ 四个临床研究简介[5]
上面那些里程碑式的临床研究成果,都发表有一段时间了,如今那些患者还好吗?这就是本次megacurve这个超大患者群体数据分析想要了解的。

前面已经介绍过,在这累计人数超千人、最短随访时间长达51.6个月的四个临床研究中,接受nivolumab治疗的患者4年总生存率依然能达到14%,殊为不易。

由于化疗对照设置在CheckMate-017/057这两个3期临床研究中,要比较nivolumab与多西他赛化疗治疗效果之间的差异,就得分析这两个3期临床研究的长期随访数据。

结果是这样的:多西他赛化疗组的4年总生存率只有5%,还是一如既往的低;而nivolumab治疗的患者4年总生存率达14%,与总体分析的一致性保持得很好。

▲ CheckMate-017/057数据[5]
▲ CheckMate-017/057数据[5]
接下来研究人员思考的问题是:在接受nivolumab治疗和多西他赛化疗的群体中,不同的响应类型与患者的长期生存获益之间是什么样的关系

为了更科学地回答这个问题,本次分析引入了landmark界标分析方法[10]。这一方法早在1980年代就开始普遍使用,最初是在移植领域研究中发现,试验组患者需要熬过治疗等待期,期间不能有任何事件,这样的患者本身就可能存在“优势”。

相似的,长期随访中最终发生了“响应”的患者也是如此这种“time-to-response”偏倚的存在会错误地利于缓解人群的生存状况。

而定义一个“界标”,规定在这个时间点之前死亡的患者不纳入后续分析,在界标时间点之后响应的患者也不纳入后续的分析就能有效减少这种偏倚[11]。这样一来,试验组和对照组就可以在公平的条件下比拼治疗效果了。

这也是本研究引入landmark分析的初衷。

▲ 来源:pharmatimes.com
▲ 来源:pharmatimes.com

研究人员通过分析CheckMate-017/057数据发现,患者对nivolumab治疗和多西他赛化疗的响应,绝大部分在治疗的前6个月内显现。因此,将治疗后的第6个月作为landmark点是合理的。

引入landmark点之后,研究人员根据患者对治疗的响应程度,将两组患者都分成完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和疾病进展(PD)四种类型。

看到数据的研究人员应该跟奇点糕一样震惊。

对于那些CR和PR的患者而言,4年生存率高达58%,这意味着,只要晚期NSCLC患者在治疗的前6个月响应nivolumab的治疗,大多数患者都能安然生存4年以上,这是接受多西他赛化疗治疗的近5倍

而且,对于这部分患者而言,多西他赛化疗的中位持续响应时间仅为半年,nivolumab治疗的长达2年,“超长待机”能力再次得到展现。

▲ landmark分析CheckMate-017/057数据[5]
▲ landmark分析CheckMate-017/057数据[5]
甚至那些对nivolumab治疗不响应,但保持病情稳定的患者,他们的4年生存率也高达19%,这个数据竟然是多西他赛化疗治疗的近10倍

这个数据让人有些意外,因为我们习惯认为,对于治疗之后肿瘤体积不变,病情保持稳定的患者而言,他们是不能从免疫治疗中获益的。这组数据说明,SD患者不仅能获益,而且与化疗相比,获益程度超乎想象

现在看来,只要在6个月的治疗之内,病情不再进展,就有从免疫治疗中获益的希望——不进展,即获益。实际上,在我们之前单独介绍过的CheckMate-003研究中nivolumab治疗后长期随访到5年的16名患者中就有两名是SD的患者,直至末次研究数据库锁定之时他们的病情仍处于缓解状态

▲ 来源:Anne Weston, LRI, CRUK. Wellcome Images. Boston University
▲ 来源:Anne Weston, LRI, CRUK. Wellcome Images. Boston University

还有一个值得关注的现象是,接受nivolumab治疗的CR/PR和SD的患者,即使最终病情进展,那些进展的患者3年生存率仍分别为26%和13%,都是多西他赛化疗对应分组的2倍。这也表明,从免疫治疗中获益的患者,即使最终病情进展,相对于化疗而言,恶化速度也比较缓慢

这些不同反应类型的患者数据表明,我们再也不能单纯用化疗、靶向治疗时代的客观缓解率来衡量免疫治疗的疗效。毕竟,从作用机制上讲,免疫治疗与化疗和靶向治疗有天壤之别

据了解,这也是首次在如此庞大的晚期NSCLC患者群体中证实,与多西他赛化疗相比nivolumab给患者带去的益处更持久——一旦有效,获益持久——即使患者的病情在这之后再出现进展。

▲ 接受nivolumab治疗的SR/PR和SD的患者,即使最终病情进展,仍获益[5]
▲ 接受nivolumab治疗的SR/PR和SD的患者,即使最终病情进展,仍获益[5]
至于nivolumab治疗的长期安全性,研究人员也对这四项临床研究的数据做了分析。总体而言,患者对nivolumab耐受良好,在随后的随访数据中,没有发现新的不良反应事件。而且,不良反应事件主要发生在第一年,以后逐年下降,且最主要的不良反应为疲劳

“这些结果是对大量经治晚期非小细胞肺癌患者分析后产生的,首次揭示了患者对nivolumab的响应情况与此后多年的生存获益相关。”看到这项研究的数据之后,杜克癌症研究所癌症免疫疗法中心主任Scott Antonia评论道[12],“由于此类患者之前的五年生存率仅为5%,因此,该长期生存汇总分析结果显得更有意义!”

奇点糕想说的是,自2015年nivolumab被美国FDA批准用于转移性NSCLC二线治疗以来,它就不断给我们带来惊喜。去年6月,nivolumab也被中国国家药品监督管理局批准,以全球最低的价格开启中国的免疫治疗时代。

甚至去年nivolumab还没在国内上市时,它就因其充分的证据被纳入2018版CSCO原发性肺癌诊疗指南,作为无驱动基因NSCLC二线治疗的III级推荐(1类证据)。而就在上周刚刚发布的2019年CSCO指南中,nivolumab的推荐等级被上调为Ⅰ级推荐,证据等级为1A类

▲ 2019年CSCO指南发布现场幻灯片
▲ 2019年CSCO指南发布现场幻灯片

总而言之,这个大样本量、长期随访的“megacurve超级曲线”研究让我们看到,相比于多西他赛化疗,患者从nivolumab治疗中获得的益处更持久。

更重要的是,本研究还发现,只要治疗后患者的病情保持稳定就有望长期获益,这在一定的程度上颠覆了传统肿瘤疗效评价方式

无论如何,nivolumab作为晚期NSCLC患者化疗后进展的标准治疗,在未来会为更多患者带来长期生存的希望。

 

参考资料:

[1].Schadendorf D, Hodi F S, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1889-1894.  DOI:10.1200/JCO.2014.56.2736

[2] Gettinger S N, Horn L, Jackman D M, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1675-1684.  DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

[3].Noone A M, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD[J]. 2018.

[4].Horn L, Spigel D R, Vokes E E, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer: Two-year outcomes from two randomized, open-label, phase III trials (CheckMate 017 and CheckMate 057)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(35): 3924.  DOI:10.1200/JCO.2017.74.3062

[5].Julie Brahmer, Hossein Borghaei, et al. Long-term survival outcomes with Nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients: impact of early disease control and response [C].

[6].Gettinger S N, Horn L, Gandhi L, et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti–programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2015, 33(18): 2004.  DOI:10.1200/JCO.2014.58.3708

[7].Rizvi N A, Mazières J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(3): 257-265.  DOI:10.1016/S1470-2045(15)70054-9

[8].Brahmer J, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135.  DOI:10.1056/NEJMoa1504627

[9].Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639.  DOI:10.1056/NEJMoa1507643

[10].Dafni U. Landmark Analysis at the 25-Year Landmark Point[J]. Circulation-cardiovascular Quality and Outcomes, 2011, 4(3): 363-371.  DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.110.957951

[11].Anderson J R, Cain K C, Gelber R D, et al. Analysis of survival by tumor response.[J]. Journal of Clinical Oncology, 1983, 1(11): 710-719.  DOI:10.1200/JCO.1983.1.11.710

[12]https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-announces-long-term-survival-results-pool

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