代, 丝雨


据说2018年1月1日就定下了全年的基调,奇点糕回想了一下,这一天果不其然是从睡到12点、躺着吃外卖开始的……看来奇点糕的2018年关键词就一个字,胖。



虽然以一只佛前供糕的自我修养,此处应有好的、没关系、都可以,但在胖这件事上,我们得坚决说NO。还用问为啥吗?肥胖和2型糖尿病、癌症等重量级杀手的密切关系,奇点糕已经反复讲到读者们都懒得听了,然而肥胖的害处还远远不止这些!


近期的《实验医学杂志》上,辛辛那提儿童医院医学中心Damien Reynaud博士团队带来了一项令奇点糕大吃一惊的研究进展——肥胖竟会影响骨髓中细胞构成,并对造血干细胞功能造成损伤。可怕的是,这种损伤是长久存在的,并不会因为减肥,或者是把造血干细胞移植到正常环境中就逆转[1]!而且研究者提醒,这种损伤可能与白血病发病率增加有关!

Damien Reynaud博士

要说肥胖的危害,难免就要谈一谈脂肪。以前我们总觉得,脂肪组织嘛,就是“存油”呗。其实不然,近年来科学家已经逐渐阐明,脂肪组织同时也是个庞大的分泌器官,能够分泌多种细胞因子,导致慢性炎症。同时,脂肪组织也会影响能量代谢等多个途径,进而影响机体的氧化应激水平


啥叫氧化应激?各大化妆品厂商天天宣传抗衰老抗氧化,抗的就是我们体内的活性氧自由基(ROS)。在正常情况下,机体能够清除以ROS为代表的氧化活性物质,但是在氧化应激的情况下,因为种种原因产生了没能清除掉的活性氧,这些氧化基团没处去呀,结果就造成了正常组织的损伤。


胖子呢,一般来说普遍处于高氧化应激状态,通过减肥能够缓解氧化应激的情况



脂肪这个东西,可恶就可恶在哪都有,我们的骨髓(BM)里面也不例外。从糖尿病相关的研究里面,我们已经知道,一旦胖了,首先肝就要受不了,其实骨髓也要受到很大的影响。


研究者把小鼠刻意喂胖,然后检查它们的骨髓,结果发现,小鼠骨髓中的脂肪细胞体积变大了。这并不奇怪,奇怪的是,骨髓中的细胞总数下降了不少

左图可见肥胖小鼠(蓝色)骨髓细胞数下降,右图箭头所指为脂肪细胞


这可得紧张起来了。骨髓里面最大佬的是啥呀?造血干细胞(HSC)呗,不管是髓细胞还是淋巴细胞,更新换代都得靠它呢!


研究者赶紧给骨髓中的细胞们测了个序,看看为啥细胞总数减少了。结果发现,与体态优美的小鼠相比,那些富态的小鼠造血干细胞更不“活跃”,更多的处在细胞周期的“静止期”(G0)。可以说,肥胖让造血干细胞更“安静”,更倾向于“稳定细胞(quiescience cell)”。

可见处于G0期细胞数增加


那就难怪细胞总数减少了。干细胞分不分化,成熟细胞“老死”就在那里,死一个少一个。


在这种稳定状态下,肥胖会使造血干细胞的亚群失衡,巨核细胞-红细胞祖细胞减少(MEP),取而代之的是粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMP)增加。


按照这个趋势下去,岂不是红细胞越来越少,反而白细胞会增加啊!


研究者进一步探索了这个现象背后的分子机制。他们对从小鼠中提取出来的20000个造血干细胞进行了全基因组表达程度的测序,结果发现,肥胖小鼠中有一组基因表达下调了,这些基因都是与代谢相关的,比如代谢物和能量的产生。缺乏能量,造血干细胞自然也活跃不起来。


与此同时,还有一大批与压力应激相关的基因上调了,包括调节免疫、响应DNA损伤、调节细胞活化,以及应对氧化应激。


在诸多表达产生变化的基因中,独独有一个引起了研究者的注意,那就是Gfi1。它在肥胖小鼠的造血干细胞中,表达增加了


Gfi1是一种转录抑制因子,与造血干细胞多个亚群的分化有关。早有研究阐明它能够调节造血干细胞的稳定状态和自我更新能力[2,3],还有研究者发现,在最不活跃的造血干细胞亚群中,Gfi1表达最高[4]。在敲除Gfi1的情况下,造血干细胞无法保持稳定,很快就会自我耗竭[2,3]。


在随后的实验中,研究者也证实,Gfi1就是那个损害造血干细胞功能的关键。


既然这种损伤是由肥胖带来的,那么是不是不胖了就没问题了呢?很悲伤的是,并不能。


研究者先把小鼠喂胖,再通过限制饮食的方式让小鼠瘦下来。然而又过去了十周,小鼠的造血干细胞功能却没有随着减肥成功康复。而且,即使小鼠瘦了下来,Gfi1的表达水平依旧很高。把这些受伤的造血干细胞移植到不胖的小鼠中,研究者也得到了同样的结果。


这表示,肥胖诱导Gfi1表达上调、进而抑制细胞功能,造成的造血干细胞损伤,是一种长期的损害,一旦发生了,就不会因为减肥或者移植轻易改变。考虑到高脂饮食本身会影响肝脏组织中的表观遗传情况[5,6],或许肥胖对Gfi1的影响也是因为表观遗传造成的。


更让人提心吊胆的是,肥胖带来的造血干细胞的这种损伤,与血液疾病也有一定的联系,特别是白血病。曾有研究表明,衰老的造血干细胞与白血病发病率升高有关,而细胞衰老的关键恰恰在于DNA损伤与ROS的增加[7]。


奇点糕不由得吃了块糕压压惊,毕竟写稿的日常就是薅头发和吃吃吃。正如另一只糕所说,写稿使我们胖和秃头……


编辑神叨叨

算算从写稿开始,已经胖了15斤,求工伤。




参考资料:

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149141630051X

[2] Hock, H., M.J. Hamblen, H.M. Rooke, J.W. Schindler, S. Saleque, Y. Fujiwara,and S.H. Orkin. 2004. Gf-1 restricts proliferation and preserves functional integrity of haematopoietic stem cells. Nature. 431:1002–1007. https://doi.org/10.1038/nature02994

[3] Zeng, H., R. Yücel, C. Kosan, L. Klein-Hitpass, and T. Möröy. 2004.Transcription factor Gf1 regulates self-renewal and engraftment ofhematopoietic stem cells. EMBO J. 23:4116–4125.  https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600419

[4] Cabezas-Wallscheid, N., D. Klimmeck, J. Hansson, D.B. Lipka, A. Reyes, Q.Wang, D. Weichenhan, A. Lier, L. von Paleske, S. Renders, et al. 2014.Identifcation of regulatory networks in HSCs and their immediateprogeny via integrated proteome, transcriptome, and DNA methylome analysis. Cell Stem Cell. 15:507–522.  https://doi.org/10.1016/j.stem.2014.07.005

[5] Leung, A., B.W. Parks, J. Du, C. Trac, R. Setten, Y. Chen, K. Brown, A.J. Lusis,R. Natarajan, and D.E. Schones. 2014. Open chromatin profling in mice livers reveals unique chromatin variations induced by high fat diet.J. Biol.Chem. 289:23557–23567. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.581439

[6] Leung, A., C. Trac, J. Du, R. Natarajan, and D.E. Schones. 2016. Persistent Chromatin Modifcations Induced by High Fat Diet. J. Biol. Chem.291:10446–10455. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.711028

[7] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149141630051X



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