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生命科学,有意思!

今年2月份的最后一天,我偶然看到一个叫Optune的非侵入性电场抗癌设备在香港获批

非侵入性电场抗癌?奇点糕还真是第一次听说。

强烈的好奇心驱使我去研究了一下Optune电场抗癌的原理。

就在那一瞬间,当特定频率的治疗电场施加到正在分裂的癌细胞周围时,我耳边立马回想起了《星际迷航3:超越星辰》中的配乐Sabotage

尤其是那1分52秒开始的那一声“Why~~~”。

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不过我当时想喊出来的却是“Wa~~~”;此时此刻,“Why~~~”这一声呼喊,无论如何都应该留给癌细胞

▲ 施加电场之后,癌细胞纷纷破裂,场面与《星际迷航3:超越星辰》一样刺激!
▲ 施加电场之后,癌细胞纷纷破裂,场面与《星际迷航3:超越星辰》一样刺激!

那么,电场“引爆”癌细胞这个酷炫的抗癌黑科技背后的原理究竟是啥呢?

边听边看奇点糕给你分析。

 

变“废”为宝

 

事情还得从2000年说起。

当时执教于以色列理工学院——一所享誉全球的理工类大学——的Yoram Palti博士,他想基于自己的专业知识,给癌症带来新疗法。

▲ Yoram Palti博士(novocure.com)
▲ Yoram Palti博士(novocure.com)

不过,Palti博士是一名生物物理和电生理学专家,这在当时怎么看都与抗癌扯不上关系。好在他对电和生命的理解高于常人

实际上,细胞是由基本的带电粒子组成的,在生命活动中发挥作用的很多大分子都是带电的,而且细胞的电活动在很多生理过程中也发挥了重要的作用[1],那么,理论上癌细胞肯定会受到电场的影响。

至于究竟哪种电场干预才会导致癌细胞死亡,而不伤害正常细胞,就是Palti博士需要做的研究。

▲ 癌细胞分裂现场直播(先变圆,然后一分为二)
▲ 癌细胞分裂现场直播(先变圆,然后一分为二)

查阅大量文献资料之后,Palti博士发现,交变电场可以对活组织产生广泛的影响

那些频率低于1kHz的电场是低频电场,只能干扰干扰细胞膜表面粒子运动[2]。它的使用场景,我们都很熟悉了,可以用于刺激神经、肌肉和心脏[3,4],甚至还可以刺激骨骼生长并加速骨折愈合[5]。

而那些频率在10MHz以上的高频电场,生理作用就完全变了。它的刺激效果几乎消失了,取而代之的是热效应[6]。这个频段也有一些应用,例如射频消融这种侵入性的肿瘤疗法[7]等。

▲ 这个图就是为了好看(nature.com)
▲ 这个图就是为了好看(nature.com)

最尴尬的就数频率在10kHz到1MHz之间的中频电场了,它们既不能激活神经和肌肉,也不足以在低强度下产生足够的热能。所以很长一段时间里,科学家们都觉得中频电场很废,对细胞来说没什么有意义的生物学效应[6]。

不过Palti博士没有因此就放过了没人爱的中频电场。

他仔细研究了中频电场的过往研究,发现中频电场能影响到细胞内部粒子的排列,而且细胞在电场中还会旋转[8-10]。

这些现象吸引了他们的注意。

于是,Palti博士在自家车库里开始了自己的研究。

▲ Palti博士研究的中频电场的位置(onclive.com)
▲ Palti博士研究的中频电场的位置(onclive.com)

2004年五一,Palti博士的研究成果成功发表在著名期刊《癌症研究》上 [11]。首次证实极低强度(<2V/cm)的中频电场(100-300kHZ),可以扰乱癌细胞的有丝分裂,进而抑制癌细胞的增殖,在小鼠模型上也表现出了良好的抑制肿瘤生长效果

他们把这种疗法称为肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields,TTFields)。这种疗法不仅无创,而且没有任何显著的副作用。

电场“引爆”癌细胞

 

写到此处,本奇点糕就不再卖关子了。

现在Palti博士已经知道,中频电场主要通过两种方式“引爆”癌细胞。

第一种,在癌细胞分裂的中期,电场影响纺锤体微管的形成,导致染色体分离异常,使癌细胞无法分裂直至凋亡;第二种,在癌细胞分裂末期,电场将电荷推向分裂细胞颈部,破坏癌细胞结构,最终导致细胞死亡[12]。

我们先来看第一种。

首先请大家和我一起看看细胞。

▲ 中间“X”状的是染色体,椭圆的是线粒体,两头放射状的是拖动染色体的纺锤丝
▲ 中间“X”状的是染色体,椭圆的是线粒体,两头放射状的是拖动染色体的纺锤丝

细胞中间的“X”状的物质就是染色体,我们的遗传信息都存在里面,细胞在分裂的时候,首先会把染色体复制一份出来,然后染色体会在纺锤丝的牵引下,均匀地分成两份,分别从细胞中间往两极移动。紧接着,细胞从中间凹陷,一个细胞就变成两个了。

如果牵引染色体的纺锤丝被破坏,染色体就不能均匀的分配给两个细胞,就导致癌细胞分裂出的两个子细胞出现“内乱”,最终崩溃而亡。

▲ 看右上角的那个癌细胞,它正在分裂
▲ 看右上角的那个癌细胞,它正在分裂

好,知道了这些之后,我们来看看电场对纺锤丝形成的影响。

纺锤丝是由微管蛋白组成的。

▲ 欢快的微管蛋白
▲ 欢快的微管蛋白

由于微管蛋白是有极性的,所以正常情况下,每个微管蛋白都可以根据自身的结构和极性,自动组装成纺锤丝。

▲ 微管蛋白正在自动组装成纺锤丝
▲ 微管蛋白正在自动组装成纺锤丝

当我们把Palti博士开发的TTFields施加到分裂中的细胞身上之后,微管蛋白就立马调整自己的方向,保持和电场线平齐。

▲ 施加电场之后,微管蛋白迅速调整角度,
▲ 施加电场之后,微管蛋白迅速调整角度,让极性与电场保持平齐

由于TTFields是频率为100-300kHZ交变电场。就意味着TTFields的电场方向在一秒钟之内要变换几十万次。这个速度让微管蛋白彻底傻眼,呆在原地不动,纺锤丝就不能形成了

▲ TTFields的交变电场让微管蛋白呆若木鸡
▲ TTFields的交变电场让微管蛋白呆若木鸡(注意图片左右“+”和“-”的快速变化)

 

▲ TTFields导致微管蛋白停止组装成纺锤丝
▲ TTFields导致微管蛋白停止组装成纺锤丝

在这种情况下,携带遗传信息的染色体的分配肯定乱成一团糟,最终两个子细胞只能走向灭亡。

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▲ 纺锤丝消散,癌细胞“Boom”,死了

我们再来看看癌细胞的第二种死法。

这第二种死法啊,是癌细胞分裂末期向内凹陷的时候,在两个子癌细胞之间形成了“卵裂沟”。这种特殊的细胞结构,会引发交变电场线聚集在凹陷处形成一个非均匀交变电场。

▲ 细胞分裂凹陷,导致电场线弯曲汇聚
▲ 细胞分裂凹陷,导致电场线弯曲汇聚

这种非均匀的交变电场,会导致细胞内的带电的细胞器一股脑地涌向凹陷处,使卵裂沟压力升高。细胞分裂被迫中断,没能完成分裂的癌细胞也就会起泡、破裂,最终含恨而死。

▲ 电场线的汇集,导致已经分离的细胞器和染色体重新聚集在凹陷处,癌细胞分裂被阻断
▲ 电场线的汇集,导致已经分离的细胞器和染色体重新聚集在凹陷处,癌细胞分裂被阻断
▲ 分裂不能完成,癌细胞起泡、破裂,死~
▲ 分裂不能完成,癌细胞起泡、破裂,死~

以上就是在TTFields交变电场的作用下,癌细胞的死法。

可能有读者会问了,这难道不会伤害健康的细胞么?

实际上,癌症之所以厉害,主要在于癌细胞的无限增殖和侵袭能力。相较于正常成人体细胞而言,癌细胞的增殖速度要快非常非常多。而成人的很多类型的体细胞甚至都失去了分裂增殖的能力,例如神经细胞。

此外,TTFields对正常的产生影响的频率也与癌细胞差异较大。

▲ 不同的细胞类型对应不同频率的交变电场
▲ 不同的细胞类型对应不同频率的交变电场

正是这种差异让TTFields几乎不损害正常体细胞。这也是它副作用小的原因。

另外,虽然奇点糕把上面的机制拆解的很简单,其实治疗设备和治疗的过程都没那么简单。

▲ 电场“引爆”癌细胞现场直播
▲ 电场“引爆”癌细胞现场直播(这张图是前面那张现场直播动图的续集,在TTFields的作用下分裂出来的两个癌细胞,没多久就自行死亡了)

Optune是非侵入性便携式设备,负责提供交变电场。仅有这个硬件是不够的,为了精准的治疗,达到更好的治疗效果,Optune还有个配套的NovoTAL系统。

NovoTAL是一种软件程序,可根据头部大小和肿瘤位置优化患者的换能器阵列的布局。二者结合,才保证了TTFields的疗效。

无与伦比的第四种抗癌新技术

 

至于TTFields的治疗效果,从2017年发表在顶级医学期刊JAMA上的文章中可见一斑。中位无进展生存期从4个月提高到了6.7个月;而中位总生存期从16个月,提高到了20.9个月,五年生存率,也从5%提高到了13%[13]

还有研究表明,Optune穿戴时间越长效果越好:每天使用时间超过22小时的患者,中位生存期延长到了25个月,五年生存接近30%[14]。

▲ 治疗过程示意图
▲ 治疗过程示意图

实际上,由于TTFields的疗效优异,早在2011年就被FDA以最为严格的医疗器械“上市前审批(PMA,premarket approval)”标准,批准用于复发性恶性脑胶质瘤治疗。与免疫治疗同一时间闪亮登场。

2013年,NCCN指南首次将电场治疗纳入。2015年,TTFields又被FDA批准用于22岁以上的新诊断的恶性胶质母细胞瘤治疗。到2018年, 最新NCCN指南,甚至将电场治疗提升为恶性胶质母细胞瘤治疗的1类推荐

就连我国的《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》中[15],也明确推荐:“目前研究显示电场治疗安全且有效,推荐用于新发GBM(1级证据)和复发高级别脑胶质瘤的治疗(2级证据)。”

▲ TTFields的发展历程(nature.com)
▲ TTFields的发展历程(nature.com)

其实,从2004年和2007年的研究论文就可以看出,TTFields是可以影响多种癌细胞增殖的。因此,它在其他癌种中潜在的使用价值也非常大。

目前,TTFields正在包括胸膜间皮瘤,卵巢癌,非小细胞肺癌和胰腺癌在内的多种大脑外的实体肿瘤中开展临床研究[16]。胰腺癌和非小细胞肺癌的临床研究已经进入到III期阶段

在可以预见的未来,TTFields有望与免疫治疗一样在更多的癌种中开疆拓土。

 

参考资料:

[1].Kirson E D, Vymazal J, Soustiel J F, et al. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104(24): 10152-10157.  DOI:10.1073/pnas.0702916104.

[2].Bassett CA. The development and application of pulsed electromagnetic fields (PEMFs) for ununited fractures and arthrodeses. Clin Plast Surg 1985;20:259-77

[3].Polk C. Therapeutic applications of low-frequency sinusoidal and pulsed electric and magnetic fields[J]. The biomedical engineering handbook. Boca Raton, FL: CRC Press, Inc, 1995: 1404-16.

[4].Palti Y. Stimulation of internal organs by means of externally applied electrodes[J]. Journal of applied physiology, 1966, 21(5): 1619-1623.  DOI:10.1152/jappl.1966.21.5.1619.

[5].Bassett C A. The development and application of pulsed electromagnetic fields (PEMFs) for ununited fractures and arthrodeses[J]. Clinics in plastic surgery, 1985, 12(2): 259-277.

[6] Elson E. Biologic effects of radiofrequency and microwave fields: in vivo and in vitro experimental results. In: Bronzino JD, editor, The biomedical engineering handbook. CRC Press, Inc., Boca Raton, FL; 1995. p. 1417-23

[7].Chou C K. Radiofrequency hyperthermia in cancer therapy[J]. Chapter 941n Biologic Effects of Nonionizing Electromagnetic Fields, CRC Press, Inc, 1995: 1424-1428.

[8].Takashima S, Schwan HP. Alignment of microscopic particles in electric fields and its biological implications. Biophys J 1985;47:513–8.  DOI:10.1016/S0006-3495(85)83945-X.

[9].Zimmermann U, Vienken J, Pilwat G. Rotation of cells in an alternating electric field: the occurrence of a resonance frequency. Z Naturforsch C 1981;36:173–7.  DOI:10.1515/znc-1981-1-229.

[10].Holzapfel C, Vienken J, Zimmermann U. Rotation of cells in an alternating electric field: theory and experimental proof. J Membr Biol 1982;67:13–26.  DOI:10.1007/BF01868644.

[11].Kirson E D, Gurvich Z, Schneiderman R, et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields[J]. Cancer research, 2004, 64(9): 3288-3295.  DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-0083.

[12].Davies A M, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2013, 1291(1): 86-95.  DOI:10.1111/nyas.12112.

[13].Stupp R, Taillibert S, Kanner A A, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma[J]. JAMA, 2017, 318(23): 2306-2316.  DOI:10.1001/jama.2017.18718.

[14].Toms S A, Kim C Y, Nicholas G, et al. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: a subgroup analysis of the EF-14 phase III trial[J]. Journal of neuro-oncology, 2019, 141(2): 467-473.  DOI:10.1007/s11060-018-03057-z.

[15].国家卫生健康委员会医政医管局. 脑胶质瘤诊疗规范(2018年版) [J] . 中华神经外科杂志,2019,35( 3 ): 217-239.  DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2019.03.001

[16].Mun E J, Babiker H M, Weinberg U, et al. Tumor-treating fields: a fourth modality in cancer treatment[J]. Clinical Cancer Research, 2018, 24(2): 266-275.  DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-1117.

[17].Novocure Data on File TTF-108.

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