奇点 奇点

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记得以前看到过一个说法,说生命科学越学越觉得人体充满了粗制滥造的设计。确实,要是给人体最无用的部位投票,简直不知道是该给智齿、太阳穴、还是阑尾……

不管你们怎么选,反正奇点糕是投给阑尾了,自个儿发炎就算了,怎么还在“头”上动土啊!

通讯作者Vivian Labrie,发现美女科学家!
通讯作者Vivian Labrie,发现美女科学家!

本周《科学转化医学》上发表了一项来自美国Van Andel研究所的新成果[1],研究者们分析了瑞典近170万人、超过9100万人年随访数据发现,早年做过阑尾切除手术的人群,帕金森发病风险竟然降低了19.3%!对比另一个帕金森患者数据库也发现,做过阑尾切除手术的患者发病时间平均晚了3.6年!

进一步研究显示,健康人的阑尾中也普遍存在帕金森的病理蛋白——α-突触核蛋白的寡聚体和短片段,而且阑尾的裂解物还能够促进这二者的形成!早有人提出肠道起源说,认为帕金森病的病理蛋白产自胃肠道,通过迷走神经进入大脑,这下又有了一个有力证据了~

阑尾啊阑尾,我到底要你有何用!

vagus_16x9当然了,阑尾的用处不光是让我们切的(啥),虽然我们普遍把它认为是一种退化的器官,不过近年来科学家们发现,阑尾粘膜上具有很多免疫细胞,阑尾其实是一种帮助淋巴系统检测和清除病原体的免疫器官[2],另外一些证据则表明,阑尾具有储藏肠道菌的作用,可以参与调节肠道菌群组成、帮助维持肠道功能[3]。那么阑尾又怎么和帕金森扯上关系了呢?这个事儿咱们得稍微往前回溯一下。

帕金森不用多说,多巴胺神经元进行性丧失,患病的老人们往往手抖脚抖抖个不停,不过实际上在震颤症状出现之前好几十年,患者们就会出现一些便秘之类的胃肠道症状。于是就有科学家猜啊,这脑子(Brain)和肠子(Gut)是不是有啥关系呢,英语里“直觉”都叫“gut feeling”呢!

差不多十年前,一个名叫Heiko Braak的科学家提出了著名的肠道起源说(对就是搞出了阿尔茨海默病Braak分级的Braak)[4],简单来说就是,帕金森的病理学最初起源于胃肠道,而它们又会通过遍布胃肠道的迷走神经逆行进入大脑,最终导致病发

#实际理论要更复杂一些,咱们今天就简化了

一条“无用”的小尾巴~
一条“无用”的小尾巴~

这个理论后来逐渐有了一些证据支持。比如说去年《神经病学》杂志就发表过一项研究[5],结果显示那些过迷走神经切断术的人,帕金森发病风险竟然降低了32%!一些动物实验也证实,异常折叠的α-突触核蛋白确实能够沿着迷走神经进入大脑[6]。

α-突触核蛋白这个东西很奇妙,正常情况下起啥作用我们也不知道;不正常的时候,那就聚一团,祸害神经元呗。它聚集的过程有重要的一步,就是要先经过蛋白酶裂解成短片段,然后再形成寡聚体[7]。

你说巧不巧,免疫组织,包括阑尾中,就有这些能水解α-突触核蛋白的酶[8]!那么研究者就自然想探究一下,阑尾在肠道起源说这个世界观下到底扮演什么样的角色了~

绝对风险降了19.3%,可以说是很厉害了
绝对风险降了19.3%,可以说是很厉害了

研究者首先调查了来自瑞典国家患者登记处(SNPR)和瑞典统计局的数据,这是个覆盖瑞典全国的数据集,最终调出了1698000个人的健康记录,随访达到52年/91888589人年。在这么庞大的数据中,研究者把全部551647名做过阑尾切除手术的参与者1:2匹配了年龄、性别和地区一致的对照,而且排除了继发性帕金森的病例。

分析结果令人吃惊啊,切除了阑尾的人群帕金森发病率要更低,为1.60/10万人年,对照组则为1.98/10万人年,发病风险降低了19.3%,累积患病率也要低16.9%!研究者还观察到,就算都得了帕金森,那些在早年切过阑尾的人,发病年龄要更晚,不过这部分数据时间跨度太大,证据并不明确。

帕金森的各种发病因素中,环境因素,尤其是杀虫剂/农药的使用占了不少比例,所以研究者进一步分析了乡村和城市地区的数据。

城市居民切了阑尾风险也降了点,不过统计学上不显著
城市居民切了阑尾风险也降了点,不过统计学上不显著

组这么一分差距更明显了,生活在农村地区的阑尾切除者帕金森风险降低了25.4%,发病年龄也有延迟,但这一点在城市居民身上就不是很明显了。可见阑尾切除对环境因素方面的保护作用更大一些

研究者又分析了来自帕金森病进展标记计划(PPMI)的数据。PPMI中包含了详细的诊断、发病年龄、遗传信息和其他人口统计学因素,能够补全SNPR不足的地方。研究者筛选出来849例满足要求的病例,由于帕金森发展期很长,所以重点放在了那些诊断之前至少30年做过阑尾切除手术的患者

比起没有切除阑尾的患者,那些30多年前做过手术的人发病年龄平均推迟了3.6年!各亚组分析也表明,帕金森的发病与胃肠道之外的免疫条件无关、与手术本身无关,发病之后两类患者的病情轻重也没有差异。

早晚都要发病,那还是晚一点……
早晚都要发病,那还是晚一点……

对有家族病史病例的分析也支持了阑尾切除更能预防非遗传因素、也就是环境因素的论点。

阑尾,你到底做了什么孽哦!

研究者检查了一组来自健康人的阑尾组织,发现48份样本中竟然有46份都存在α-突触核蛋白寡聚体,这个都存在是指,阑尾粘膜、粘膜下神经丛、肌间神经丛和阑尾神经纤维中都有啊,长得和帕金森患者大脑内的斑块那叫一模一样……

更令人吃惊的是,样本来源包括七八十的老人,也包括不到二十的年轻人,可以说阑尾中有α-突触核蛋白寡聚体是个普遍存在的正常现象了

从结果来说,帕金森患者阑尾中的蛋白碎片和寡聚体都更多
从结果来说,帕金森患者阑尾中的蛋白碎片和寡聚体都更多

当研究者把健康人阑尾组织的裂解物和正常的α-突触核蛋白放到一起体外培养,呃,48小时之后,培养物中α-突触核蛋白短片段增加了4.7倍,寡聚体则增加了1.8倍……进一步分析也发现了阑尾中确实存在几种酶裂解后的短蛋白。

阑尾你,不争气!

不过纵然数据吓人,但是本研究的通讯作者Vivian Labrie教授并不建议进行阑尾切除手术来预防帕金森[9]。既然阑尾对α-突触核蛋白的影响是个普遍存在的现象,那么我们对它的研究应当集中于为何有人发病而有人健康上。

研究者认为,可能人类本身存在先天的差异,那些不发病的人对α-突触核蛋白的聚集和扩散具有更强的抗力;又或者发病人群存在感染或者肠道菌群的变化,这或许会导致更多的α-突触核蛋白碎片,以招募免疫细胞保护肠道,这个观点也和Braak提出的理论有重合。

至少,对肠道中蛋白水解的调控或许可以作为帕金森治疗的新方向了,特别是某些蛋白酶抑制剂已经被FDA批准用于治疗其他疾病了[10];此外,既然α-突触核蛋白寡聚体的扩散与免疫激活有关,那么通过改变肠道微生物组成[11]来改善肠道炎症的菌群环境或许也有助于减缓病理过程。

最后就还是想说……阑尾啊阑尾,你虽然不是百无一用,但是有好像还是不如没有啊~

参考资料:

[1] http://stm.sciencemag.org/content/10/465/eaar5280

[2] A. Zahid, The vermiform appendix: Not a useless organ. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 14,256–258 (2004).

[3]K. Masahata, E. Umemoto, H. Kayama, M. Kotani, S. Nakamura, T. Kurakawa, J. Kikuta,K. Gotoh, D. Motooka, S. Sato, T. Higuchi, Y. Baba, T. Kurosaki, M. Kinoshita, Y. Shimada,

T. Kimura, R. Okumura, A. Takeda, M. Tajima, O. Yoshie, M. Fukuzawa, H. Kiyono,S. Fagarasan, T. Iida, M. Ishii, K. Takeda, Generation of colonic IgA-secreting cells in thecaecal patch. Nat. Commun. 5, 3704 (2014).

[4]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2990.2007.00874.x

[5]https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170426183129.htm

[6]S. Holmqvist, O. Chutna, L. Bousset, P. Aldrin-Kirk, W. Li, T. Björklund, Z.-Y. Wang,L. Roybon, R. Melki, J.-Y. Li, Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol. 128, 805–820 (2014).

[7]K. C. Luk, C. Song, P. O’Brien, A. Stieber, J. R. Branch, K. R. Brunden, J. Q. Trojanowski,V. M.-Y. Lee, Exogenous a-synuclein fibrils seed the formation of Lewy body-like intracellular inclusions in cultured cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 20051–20056(2009) .

[8]Z. Zhang, S. S. Kang, X. Liu, E. H. Ahn, Z. Zhang, L. He, P. M. Iuvone, D. M. Duong,N. T. Seyfried, M. J. Benskey, F. P. Manfredsson, L. Jin, Y. E. Sun, J.-Z. Wang, K. Ye,Asparagine endopeptidase cleaves a-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson’s disease. Nat. Struct. Mol. Biol. 24, 632–642 (2017).

[9]http://www.sciencemag.org/news/2018/10/seeds-parkinson-s-disease-may-hide-appendix

[10]S. Zucker, J. Cao, W.-T. Chen, Critical appraisal of the use of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment. Oncogene 19, 6642–6650 (2000).

[11]F. Scheperjans, V. Aho, P. A. B. Pereira, K. Koskinen, L. Paulin, E. Pekkonen, E. Haapaniemi,S. Kaakkola, J. Eerola-Rautio, M. Pohja, E. Kinnunen, K. Murros, P. Auvinen, Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov. Disord. 30, 350–358(2015).

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