应雨妍 应雨妍

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癌细胞虽然千变万化,一个肿瘤一个样,但很多弱点和缺陷,就算七十二变也改不掉。一招鲜吃遍天,一种抗癌药盯着癌细胞的某个弱点穷追猛打,往往能拓展出好几种适应症。

奇点糕们深度解读过的PARP抑制剂也不例外,“合成致死”的套路,可以把很多种癌细胞送上破罐子破摔,自取灭亡的路。那么PARP抑制剂们,下一步将要剑指何方,又取得了哪些激动人心的突破呢?

合成致死的原理,相信不用奇点糕再多唠叨啦 (图片来源:剑桥大学)
合成致死的原理,相信不用奇点糕再多唠叨啦
(图片来源:剑桥大学)

增援粉丝带的“生力军”

有人说,减肥成功的人做什么都能成功,因为他们对自己特别狠……不过奇点糕觉得,跟安吉丽娜·朱莉这样为了防癌,一咬牙去做乳腺和卵巢切除手术的人相比,瘦个几十斤似乎还真不算啥。

没办法,就算是银幕上的大明星,也躲不过BRCA1/2基因缺陷啊,有这种危险遗传基因的女性,一生中患乳腺癌的风险高达70%,卵巢癌风险也超过40%[1]。对女性健康的最大威胁先下手为强,倒的确是兼具智慧和勇气的决定。

防癌要防好,但毕竟乳腺癌是女性最多发的癌症,很多人可能已经错过了早期防范的机会,所以治癌也很重要。而BRCA1/2,不就恰好是“合成致死”机制中的搭档吗?让PARP抑制剂来参与对乳腺癌的治疗攻坚战,简直顺理成章。

粉丝带是抗击乳腺癌的象征,但临床需要的是牛药 (图片来源:杨百翰大学)
粉丝带是抗击乳腺癌的象征,但临床需要的是牛药
(图片来源:杨百翰大学)

虽说有“滥竽充数”的Iniparib失败的黑历史,不过在突破卵巢癌的难关后,PARP抑制剂们就重新回到了乳腺癌这片战场,在晚期转移性患者的单药治疗上,Olaparib和Talazoparib相继取得了成功[2-3]。

不过在乳腺癌当中,PARP抑制剂要抗击的,往往是杀伤力最强的三阴性乳腺癌,这是BRCA1缺陷患者最常见的亚型,虽然单药治疗能够成功,但疗效有没有最大化呢?后发制人,反倒可能在用药方案上有更优化的选择。

这一点,PARP抑制剂的后起之秀Niraparib就可以证明。TOPACIO/KEYNOTE-162试验的初步结果显示,Niraparib配合Pembrozulimab(K药),对三阴性乳腺癌患者治疗的客观缓解率达到29%,而且用药不限于BRCA1/2基因缺陷的患者[4]。

不同药物的药理特性差异对疗效产生的影响,在抗击乳腺癌的临床探索中也有所体现,比如同样是新辅助治疗,Talazoparib和Veliparib就是一个成功,一个失败[5],所以在乳腺癌的治疗上,谁笑到最后,才笑得最好啊。

当然,PARP抑制剂可不能只造福女性患者,也要性别平等一下嘛。

男性健康的大敌,也不能放过

可能很多人不知道,在欧美国家男性发病数最高的癌症并不是肺癌、肝癌这些BOSS级的大反派,而是前列腺癌。虽说从生存率上看,前列腺癌像是一种比较“温顺”的癌症,但任何癌症到了晚期,治疗起来都相当棘手。

而比起乳腺癌,PARP抑制剂在前列腺癌中施展拳脚的空间要更大一些,因为有接近1/4的患者存在DNA修复通路的基因缺陷[6],这比例可是乳腺癌患者的5倍啊。所以PARP抑制剂们的临床探索,也同样是争先恐后。

在中国前列腺癌暂时还不多见,但发病率迟早会对标西方国家的 (图片来源:约翰·霍普金斯大学)
在中国前列腺癌暂时还不多见,但发病率迟早会对标西方国家的
(图片来源:约翰·霍普金斯大学)

从一系列II期临床试验的数据来看,对于存在BRCA1/2突变的晚期前列腺癌患者,PARP抑制剂的客观缓解率最低都有40%[7],高的甚至接近90%[8]!不过由于试验大多是几十人的小规模性质,这些数据还得经受进一步的检验。

前列腺癌的治疗近年来也有很多创新,比如雄激素拮抗、靶向雄激素受体(ART)、放射性抗癌药物、免疫治疗等等,Niraparib、Olaparib都已经开展了联合治疗相关的临床探索[9-12],抗击前列腺癌,同样没必要孤军奋战。

不过前列腺癌和乳腺癌,毕竟是五年生存率超过90%的癌症,那些生存率不足20%甚至是个位数的癌症患者,更需要PARP抑制剂的强势增援。

“打的就是精锐”

优秀的抗癌药,当然不能只挑“软柿子”去捏。PARP抑制剂的攻击目标既然在许多癌症中普遍存在,那就一个一个到临床中去验证疗效吧。

这种探索过程中自然会有坎坷,比如Olaparib联合化疗治疗亚洲胃癌患者的III期试验就以失败告终[13],不过,同源重组缺陷在胃肠道肿瘤中本就少见[14],不对患者做筛选就直接就让PARP抑制剂出动,确实有些急于求成。

消化道肿瘤可能不太适合PARP抑制剂们发挥,因为同源重组缺陷比较少 (图片来源:NPCR.org)
消化道肿瘤可能不太适合PARP抑制剂们发挥,因为同源重组缺陷比较少
(图片来源:NPCR.org)

选对了患者,PARP抑制剂的实力才能体现出来。就在不久前,Olaparib作为一线化疗后的维持用药,治疗携带BRCA胚系突变胰腺癌患者的III期临床试验成功[15],标志着人类抗击“癌中之王”的战斗,终于跨进了靶向治疗时代。

其他PARP抑制剂也不甘寂寞,比如Rucaparib也取得了对胰腺癌治疗的初步突破,而Niraparib则是向同样以治疗难预后差闻名的小细胞肺癌发起了冲击,开始III期临床试验。这一系列挑战强手的壮举,真是非常让人期待啊。

本职工作,可以携手做

一系列向其它癌症的进军,并不意味着PARP抑制剂们在主战场——卵巢癌上会原地踏步,在优化疗效和用药方案上,你追我赶的PARP抑制剂们还有着很大的提高空间,这也是为了患者的获益最大化着想嘛。

优化最常用的策略之一,就是强强联手。已经有大量的科研证据显示,PARP抑制剂和其他药物联合使用能够互相增效,比如与PD-1抑制剂一起使用时,PARP抑制剂就能制造出更多的新抗原,从而让免疫治疗发威[5]。

和免疫治疗的强强联手,是很多专家对PARP抑制剂颇为期待的
和免疫治疗的强强联手,是很多专家对PARP抑制剂颇为期待的

从临床试验来看,这种增效性是能从纸面落到现实的,比如TOPACIO试验中,Niraparib+Pembrolizumab的联合方案对铂类药物化疗不敏感的卵巢癌患者,治疗达到了25%的客观缓解率,可以说是1+1>2了[16]。

而同样以适用范围广著称的抗血管生成类药物,和PARP抑制剂联合起来用在卵巢癌上的效果也不差,在II期临床试验中实现了无进展生存期的翻倍[17],这可能和抗血管生成药加重了癌细胞的同源重组缺陷程度有关。

联合方案的不断进步,也许终有一天,会帮助PARP抑制剂摘下最终“圣杯”——卵巢癌的一线治疗吧。但居安思危,PARP抑制剂的前行真的就一帆风顺吗?

前路宽广,信马由缰

有一句话这么说,“毁掉一个人,只要让他一直做最擅长的事就可以了”,在舒适区里原地踏步,可不是一种前景无限的抗癌药该做的事,更何况还有许多的问题,等待着PARP抑制剂们去解决。

比如老生常谈的“挑患者问题”,从原理上讲,癌细胞修复DNA损伤的同源重组途径,在BRCA之外还有很多发挥作用的蛋白,它们出现突变,也同样可能导致癌细胞被合成致死[5]。

这张图应该能帮助理清PARP、HRD、BRCA的概念 (图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)
这张图应该能帮助理清PARP、HRD、BRCA的概念
(图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)

因此在临床上,许多并不携带BRCA基因缺陷的患者,也能从PARP抑制剂治疗中获益,但要把这些患者精确地摘出来,还得医学界对“合成致死”治疗认识更进一步,找到合适的生物标记物才行。

而治疗耐药性、生化标记物、联合方案等一系列新兴抗癌药发展过程中要遭遇的问题,PARP抑制剂也不能免俗[5],不过随着科研探索和临床试验的不断推进,相信这些问题最后都会转化成它们前进的动力。

海阔任鱼跃,天高凭鸟飞,PARP抑制剂的生涯才刚刚起步,也许我们真的有幸见证,下一种抗癌路上的传奇。

参考资料:

1.Kuchenbaecker K B, Hopper J L, Barnes D R, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23): 2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112

2.Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(6): 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450

3.Litton J K, Rugo H S, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(8): 753-763. DOI: 10.1056/NEJMoa1802905

4.Vinayak S, Tolaney S M, Schwartzberg L S, et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 1011. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1011

5.Pilié P G, Tang C, Mills G B, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019, 16(2): 81-104. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0114-z

6.Robinson D, Van Allen E M, Wu Y M, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer[J]. Cell, 2015, 161(5): 1215-1228. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.001

7.Abida W, Bryce A H, Vogelzang N J, et al. 793PD Preliminary results from TRITON2: A phase II study of rucaparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) associated with homologous recombination repair (HRR) gene alterations[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy284. 002. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy284.002

8.Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(18): 1697-1708. DOI: 10.1056/NEJMoa1506859

9.Godwin J L, Hoffman-Censits J H, Den R B, et al. c15-162: Phase IB trial of radium 223 and niraparib in patients with castrate resistant prostate cancer (NiraRad)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(6_suppl): TPS385. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS385

10.Saad F, Chi K N, Shore N, et al. 834P Interim results of a phase Ib study of niraparib plus androgen receptor-targeted therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy284. 043. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy284.043

11.Clarke N, Wiechno P, Alekseev B, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(7): 975-986. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30365-6

12.Karzai F, Madan R A, Owens H, et al. A phase 2 study of olaparib and durvalumab in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) in an unselected population[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(6_suppl): 163. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.163

13.Bang Y J, Xu R H, Chin K, et al. Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(12): 1637-1651. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30682-4

14.Heeke A L, Pishvaian M J, Lynce F, et al. Prevalence of Homologous Recombination–Related Gene Mutations Across Multiple Cancer Types[J]. JCO Precision Oncology, 2018, (2): 1-13. DOI: 10.1200/PO.17.00286

15.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/lynparza-significantly-delayed-disease-progression-as-1st-line-maintenance-treatment-in-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer-26022019.html

16.Konstantinopoulos P A, Waggoner S E, Vidal G A, et al. TOPACIO/Keynote-162 (NCT02657889): A phase 1/2 study of niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with advanced triple-negative breast cancer or recurrent ovarian cancer (ROC)—Results from ROC cohort[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 106. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.106

17.Liu J F, Barry W T, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(11): 1207-1214. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70391-2

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