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2017年7月,我们曾经报道过哥伦比亚大学研究者发表在《自然》杂志上的一项研究,研究者们发现α-突触核蛋白竟然可以作为抗原被自身免疫系统攻击,这意味着帕金森病可能是一种自身免疫疾病!其实就算不是自身免疫疾病,帕金森病也与广泛的神经炎症脱不开关系,但是免疫细胞到底在疾病中扮演什么样的角色,我们还是不太清楚。

近期发表在《细胞·干细胞》杂志上的一项新研究找到了犯案“真凶”!德国弗里德里希亚历山大大学(FAU)研究者们发现,帕金森患者大脑黑质部存在大量的辅助T细胞17(Th17),而这些细胞分泌的白介素-17(IL-17)正是导致神经元死亡的关键。在利用患者诱导多功能干细胞(iPSC)构建的体外模型中,拮抗IL-17和其受体都能够阻止神经元的死亡[1]!

更令我们兴奋的是,一种FDA已批准的IL-17单抗药物就能够起到不错的神经元保护作用,或许我们很快就能看到第一种能够挽救帕金森患者神经元的药物了!

曾经的教条认为免疫细胞不能进入神经中枢,不过近年来研究发现,在病理状态下外周的免疫细胞也可以进入大脑,并引起神经的退化[2]。例如在神经退行性疾病中,T细胞可以穿过存在功能障碍的血脑屏障[3],又或者可以通过脑底的脉络丛“曲线深入”[4]。为了搞清楚免疫细胞在大脑里到底做了啥,FAU研究者们对死于帕金森病的患者们的脑组织进行了检查。首先,毫不意外的是,中脑黑质部神经元数量大幅度减少,这是帕金森典型的病理特征

不过奇怪的是,研究者在黑质神经元周围找到了很多的CD3+T细胞,是未患帕金森的同龄人大脑中的3倍

PD神经元存活较少,CD3+T细胞更多
不过呢CD3实际上是成熟T细胞的标志,CD3+T细胞下面还是有很多种类,想要找到真正凶手,还需要继续分析。
于是研究者们找到了10位症状较轻的帕金森患者(Hoehn-Yahr分级1-2),抽取他们的血样,和另外10名性别、年龄一致的健康志愿者进行对比。检测结果发现,帕金森患者血液中分泌IL-17的Th17细胞显著增加了!不过表达其他两种关键的细胞因子,干扰素(IFN)和IL-4的两种细胞倒是没啥大变化。此外,还有一些与细胞死亡有关的T细胞亚型也增加了

这个Th17细胞增加的特征,和自身免疫疾病也很像啊!

Th17细胞显著增加
看来这事儿可能和Th17有关!
研究者决定在细胞模型中模拟一下整个过程。他们取了一些患者和志愿者的皮肤细胞,重编程为iPSC,再诱导分化为中脑细胞,接着把这些细胞和同来源的T细胞共培养,神经元细胞与T细胞比例和脑组织样本一致。结果呢?对照组神经元细胞活得蛮好,帕金森组神经元好多都死翘翘了

研究者尝试把两组神经元和T细胞交换共培养,结果也没发生神经元死亡惨剧,可见这种作用是限定于帕金森神经元和帕金森T细胞之间的

不同的比例下,PD神经元都在T细胞攻击下死掉了
研究者又取了帕金森神经元和同源T细胞共培养物的上清液,分析其中的细胞因子。不用多说,IL-17自然是表达量高高的,还有其他一些与帕金森有关的促炎因子,比如说TNF-α、IL-6、IL-1b表达量也升高了
同时,研究者还发现了一个有意思的现象——也不知道是不是为了“迎接”变多的IL-17,共培养之后的帕金森神经元细胞中,IL-17受体的表达也增加了!研究者赶紧又确认了一下患者的脑组织样本,发现黑质神经元确实表达了更高的IL-17受体!这下真相呼之欲出了,IL-17促进神经元表达IL-17受体,启动了细胞的死亡通路!如果真是这样,那么抑制IL-17或IL-17受体的功能,就可以保护神经元免糟死亡命运了!

IL-17上调神经元细胞的IL-17受体表达
实验结果确实不让研究者失望。添加了IL-17或IL-17受体的抗体之后,神经元果然没有受到T细胞攻击了,死亡率和空白对照组差不多。
研究者还尝试了一种市面上已有的IL-17单抗药物苏金单抗(sekukinumab),也能够很大程度上减少神经元的死亡
苏金单抗也能够很大程度上挽救神经元
截至2015年,全球有620万帕金森患者。而近年来帕金森发病率高企,根据研究者的预测,2040年患者总数将达到1420万人。
与如此严峻的发病情况相比,帕金森病的治疗目前还比较单一,药物研发也进行得十分缓慢。如果真如研究者们的发现,帕金森病可以作为一种免疫疾病来治疗,那么我们可触及的治疗手段又多了很多。感谢科学家的不懈努力,我们每对疾病多了解一分,就离攻克它更近一步。

 

参考资料:

[1]https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30297-2

[2] Mosley, R.L., Hutter-Saunders, J.A., Stone, D.K., and Gendelman, H.E. (2012).Inflammation and adaptive immunity in Parkinson’s disease. Cold Spring Harb.Perspect. Med. 2, a009381.

[3] Kortekaas, R., Leenders, K.L., van Oostrom, J.C., Vaalburg, W., Bart, J.,Willemsen, A.T., and Hendrikse, N.H. (2005). Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo. Ann. Neurol. 57, 176–179.

[4] Schwartz, M., and Baruch, K. (2014). The resolution of neuroinflammation  neurodegeneration: leukocyte recruitment via the choroid plexus. EMBO J.33, 7–22.

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