应雨妍 应雨妍

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千呼万唤始出来的,往往是值得等待的惊艳。

就在本周二,中国的HER2阳性乳腺癌患者,盼到了翘首以待的好消息:曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗,在中国正式获批第三项适应症——晚期转移性患者的一线治疗

您来啦,又是您两位啊 (图片来源:www.roche.com)
您来啦,又是您两位啊
(图片来源:www.roche.com)

一年内获批三项适应症,让双靶方案终于在中国做到了与国外使用范围的同步。HER2靶向治疗当前的最强音,本次获批也和此前的新辅助适应症类似,依照了国内外两方面试验的权威数据。

亮眼数据的背后有哪些学问,它们又将怎么指导临床诊疗,造福患者呢?奇点糕这次就做个条分缕析的解读,把疑惑统统扫干净。

“黄金搭档”组合史

对于双靶方案两位主角——帕妥珠单抗和曲妥珠单抗背后的精彩故事,奇点糕们虽说唠叨过不少次,但经典说多了也不腻嘛。至少这两大单抗如何携手抗癌的故事,就得再帮大家巩固一下记忆。

虽说是单抗药物,但帕妥珠单抗的制敌招数,却不像曲妥珠单抗那样直接诱导杀伤,而是叫做“二聚化抑制”,它能阻断癌细胞表面HER2形成同源或异源二聚体,HER2被激活促癌的过程,就会被明显限制

这套机制早该进教科书了吧? (图片来源:Anticancer Research)
这套机制早该进教科书了吧?
(图片来源:Anticancer Research)

曲妥珠单抗是世界上第一种治疗实体瘤的单抗类药物,而帕妥珠单抗则是第一种靠二聚化抑制原理抗癌的药物,要论开创先河,这两位可都不差[1]。

携手使用的增效性,让两大单抗在今天的乳腺癌治疗中密不可分。而双靶方案最早取得的成功,就是在转移性HER2阳性乳腺癌上。

和其他晚期癌症相比,乳腺癌的特殊性,让这个患者群体多了一些复杂之处。

“敌情通报”

跟潜伏在五脏六腑的癌症不同,乳腺癌是很容易被发现的,筛查手段也相对成熟,所以在初次确诊癌症时,只有不到10%的乳腺癌患者属于转移性晚期(又称De novo患者),这些患者占到全部转移性患者的大约一半[2]。

而另外一半转移性患者,则是在经过完整的新辅助+手术+辅助治疗流程后,癌症复发转移了。曲妥珠单抗诞生后,早期HER2阳性乳腺癌患者的10年无进展生存率已经突破了70%[3],帕妥珠单抗加入早期治疗,更进一步降低了复发风险。

还没有靶向治疗的时候,HER2阳性乳腺癌可是预后最差的那种 (图片来源:CancerResearch.org)
还没有靶向治疗的时候,HER2阳性乳腺癌可是预后最差的那种
(图片来源:CancerResearch.org)

但这些进步,毕竟还没有把癌症的长期复发风险降到0。卷土重来的癌症,往往会更加危险,对此前接受过的HER2靶向治疗可能也会产生耐药性,因此治疗起来难度相对更大,患者的预后也相对较差[4-5]。

这两大类患者,就是HER2双靶+化疗的主要对手。CLEOPATRA试验的成功,让双靶+化疗的方案横扫各大指南,成为转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的标准选择(辅助治疗后超过12个月复发属于一线,不足12个月则是二线[6])。

不过这次双靶+化疗方案在中国获批的证据,并不止一个CLEOPATRA试验,还有在中国开展,于今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布结果的PUFFIN试验

温故而知新,CLEOPATRA和今年的PUFFIN两项试验,以及一系列类似研究,能为双靶方案的使用提供哪些信息,打消多少疑惑和顾虑呢?

从试验到实践,优秀不会变

说双靶方案晚期适应症的表现,肯定要先从鼎鼎大名的CLEOPATRA试验说起。

在今年ASCO年会上,CLEOPATRA试验的8年随访数据公布:双靶+化疗的中位生存期57.1个月,显著优于曲妥珠单抗+化疗的40.8个月,患者8年生存率37%对23%,这两项数据,都堪称转移性HER2阳性乳腺癌治疗的历史最佳[7]。

能够随访八年的晚期癌症治疗试验,可真不多
能够随访八年的晚期癌症治疗试验,可真不多
一个试验不够?那还可以多来几个。

在验证不同化疗药物与双靶方案配伍使用安全性的PERUSE试验中,双靶与三种化疗药(多西他赛/紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇)分别单独组合,安全性不仅有保证,疗效方面的PFS数据,甚至还稍稍好于CLEOPATRA试验[8]。

作为CLEOPATRA的中国桥接试验,设计几乎相同的PUFFIN试验虽然总体生存期(OS)数据尚未出炉,但在PFS、ORR两项主要的疗效数据上,都体现了与CLEOPATRA试验中,亚洲患者亚组相近的获益趋势[9-10],可以说初获成功。

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放到临床实践中,双靶+化疗方案的疗效也毫不褪色。比如在意大利开展的两项真实世界研究中,RePer研究的PFS数据与上面两项试验基本相当,另一项研究的PFS更是达到27.8个月,比两项试验表现更好[11-12]!

用CLEOPATRA试验主研究者Sandra Swain博士在今年ASCO年会上的话说,双靶+化疗方案让一部分患者实现的长期生存,已经很接近让她用“治愈”来形容了,现在哪怕医生让患者们停药,患者都不乐意[13]。

可能对整个转移性HER2阳性乳腺癌患者群体来说,“治愈”两字还不能轻用,但双靶+化疗方案的价值,已经非同小可了,至少能让一部分患者的寿命接近正常人

不信?跟奇点糕一起算算吧。在中国,乳腺癌的好发年龄是50岁左右,如果患者确诊时是早期,新辅助+手术+辅助全程都接受了双靶+化疗方案治疗,那么癌症10年内不复发的比例,肯定要比曲妥珠单药靶向治疗时代的70%[3]要高。

10年不复发,就已经算癌症治愈了。而对占比不到30%的复发患者,双靶+化疗再次使用,还能争取到5年、8年甚至更久的生存,再加上复发前的时间,就离患癌有接近20年了吧?50岁+20年,不就接近中国女性的人均寿命了?

 

可能看图算数更直观一些
可能看图算数更直观一些
能做到这一步,双靶+化疗也算是鞠躬尽瘁了。

不过,抗癌方案从数据转化到实践,能否对各种细分情况的患者亚组实现全方位获益,往往也是一大挑战,“老年患者能不能用”、“之前用过XX方案能不能用”之类的疑惑,不光患者和家属有,医生也可能犯嘀咕。

打消疑惑的最好方法,还得是扎实的亚组数据。双靶+化疗,算不算全能战士呢?

过五关斩六将

癌症不同,亚组分析的重点自然也不同。在转移性HER2阳性乳腺癌上,除了年龄、癌症转移部位这两个因素之外,既往是否接受过HER2靶向治疗、雌/孕激素受体是否阳性,同样与患者预后关系密切

先从最好理解的HER2靶向治疗史说起。很多转移性患者,此前可能都在癌症治疗的不同阶段用过曲妥珠单抗。再用双靶+化疗,效果会不会好,应该是很多患者的关心点吧?

首先看CLEOPATRA试验,PFS方面的初步结果就显示,对使用过曲妥珠单抗的患者,双靶+化疗对比曲妥珠单靶+化疗的优势,是与未使用过曲妥珠单抗患者基本一致的。这种优势,最终也转化到了生存期的延长上[14]。

PTZ+T+D就是双靶+化疗,而Pla+T+D则是曲妥珠单靶+化疗 (图片来源:ASCO)
PTZ+T+D就是双靶+化疗,而Pla+T+D则是曲妥珠单靶+化疗
(图片来源:ASCO)

既往使用曲妥珠单抗单药,对双靶+化疗效果影响不大,也在上面几项真实世界研究中得到了证实。而且从一项小规模研究来看,即使此前使用的就是双靶+化疗,也可以在转移性癌症阶段,通过改变化疗用药再次实现获益[15]。

这第一关算是过了。接下来是第二关:年龄关。

有至少三分之一的乳腺癌患者,是在65岁以后发病的[16]。老年患者的情况往往比年轻患者复杂,临床试验入组的比例也低。老少皆宜,对抗癌疗法来说可不那么容易,双靶+化疗的表现又如何呢?

CLEOPATRA试验中入组了127名65岁以上的老年患者,大约占到试验整体的15%,而从疗效来看,这些患者不管是PFS还是OS获益,都比65岁以下的患者更明显(PFS HR 0.52/0.65,OS HR 0.53/0.70)[17-18]!

是患者老当益壮,还是靶向治疗宝刀不老呢? (图片来源:Breast Cancer Research and Treatment)
是患者老当益壮,还是靶向治疗宝刀不老呢?
(图片来源:Breast Cancer Research and Treatment)

从治疗安全性上来说,老年患者对双靶+化疗的整体耐受性也很好,不良事件中只有腹泻的发生率稍高,近年来备受关注的心脏安全性问题并没有出现。除了传统的静脉给药,节拍化疗配合HER2双靶,对老年患者同样是安全高效的[19]。

再接下来是第三关,就对应数字,看看雌/孕激素受体阳性,也就是常常被称为三阳性(双激素受体+HER2阳性)的患者吧。有不少科研证据显示,激素受体和HER2可能相互支援,导致对HER2靶向治疗或者内分泌治疗的耐药[20-21]。

信号通路能玩团队作战耐药,抗癌药物更能合作啊。CLEOPATRA试验中入组的患者,有接近一半属于三阳性,双靶+化疗方案对他们同样体现了良好的治疗效果,与只有HER2阳性的患者差异不大[18]。

这也让NCCN指南,把双靶+化疗列入了三阳性患者治疗的优选方案(Preferred),而双靶+诱导化疗的基础上,再加用内分泌治疗作为维持治疗,也同样是一种选择[22]。

其实三阳性乳腺癌的治疗,相比HER2乳腺癌还不那么体系化 (图片来源:FreeRange)
其实三阳性乳腺癌的治疗,相比HER2乳腺癌还不那么体系化
(图片来源:Pixabay)

最后再来说说不同部位的癌症转移,乳腺癌常见的转移是脑转移、骨转移和内脏转移,结合CLEOPATRA和真实世界研究的结果[11,23,24]来看,双靶+化疗对转移部位不同患者的获益趋势,基本都是和患者整体一致的。

总结来看,不管面对什么样的难题,双靶+化疗都能让患者获益。近年来HER2阳性乳腺癌,尤其是转移性阶段患者生存率的不断上升,接近预后最好的Luminal A型乳腺癌,绝对少不了治疗方案这种见招拆招的功劳[25]。

无差别打击,全方位覆盖,强悍的HER2双靶+化疗方案,让中国患者真的久等了。而且在近期的医保谈判中,这双靶也是一个续约成功,一个成功入围,患者用起来的负担显然也要小得多。更好更可及的新方案,真的触手可及啦。

参考资料:

1.Barthelemy P, Leblanc J, Goldbarg V, et al. Pertuzumab: development beyond breast cancer[J]. Anticancer Research, 2014, 34(4): 1483-1491.

2.https://www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics

3.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.

4.Yardley D A, Kaufman P A, Brufsky A, et al. Treatment patterns and clinical outcomes for patients with de novo versus recurrent HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2014, 145(3): 725-734.

5.Tripathy D, Brufsky A, Cobleigh M, et al. De Novo Versus Recurrent HER2‐Positive Metastatic Breast Cancer: Patient Characteristics, Treatment, and Survival from the SystHERs Registry[J]. The Oncologist, 2019: 2019-0446.

6.Giordano S H, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(26): 2736-2740.

7.Swain S M, Miles D, Kim S-B, et al. End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 1020.

8.Bachelot T, Ciruelos E, Schneeweiss A, et al. Preliminary safety and efficacy of first-line pertuzumab combined with trastuzumab and taxane therapy for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PERUSE)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(5): 766-773.

9.Swain S M, Im Y, Im S, et al. Safety Profile of Pertuzumab With Trastuzumab and Docetaxel in Patients From Asia With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer: Results From the Phase III Trial CLEOPATRA[J]. Oncologist, 2014, 19(7): 693-701.

10.Xu B, Li W, Zhang Q, et al. A phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled study of pertuzumab (P) + trastuzumab (H) + docetaxel (D) versus Pla + H+ D in previously untreated HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/MBC) (PUFFIN)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 1026.

11.Gamucci T, Pizzuti L, Natoli C, et al. A multicenter REtrospective observational study of first-line treatment with PERtuzumab, trastuzumab and taxanes for advanced HER2 positive breast cancer patients. RePer Study[J]. Cancer Biology & Therapy, 2019, 20(2): 192-200.

12.De Placido S, Giuliano M, Schettini F, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 dual blockade with trastuzumab and pertuzumab in real life: Italian clinical practice versus the CLEOPATRA trial results[J]. The Breast, 2018: 86-91.

13.https://www.ascopost.com/issues/july-10-2019/cleopatra-end-of-study-analysis-in-metastatic-breast-cancer/

14.Ciruelos Gil E M, Brufsky A, Im Y-H, et al. Efficacy and safety of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in HER2-positive MBC (CLEOPATRA) in patients previously exposed to trastuzumab[J]. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(15_suppl): 600.

15.Iyengar N M, Smyth L M, Lake D, et al. Phase II study of gemcitabine (G), trastuzumab (H), and pertuzumab (P) for HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) after prior pertuzumab-based therapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15_suppl): 1037.

16.Turner N, Zafarana E, Becheri D, et al. Breast cancer in the elderly: which lessons have we learned?[J]. Future Oncology, 2013, 9(12): 1871-1881.

17.Miles D, Baselga J, Amadori D, et al. Treatment of older patients with HER2-positive metastatic breast cancer with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: subgroup analyses from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CLEOPATRA)[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2013, 142(1): 89-99.

18.Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(8): 724-734.

19.Wildiers H, Tryfonidis K, Dal Lago L, et al. Pertuzumab and trastuzumab with or without metronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastatic breast cancer (EORTC 75111-10114): an open-label, randomised, phase 2 trial from the Elderly Task Force/Breast Cancer Group[J]. Lancet Oncology, 2018, 19(3): 323-336.

20.Giuliano M, Hu H, Wang Y, et al. Upregulation of ER signaling as an adaptive mechanism of cell survival in HER2-positive breast tumors treated with anti-HER2 therapy[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(17): 3995-4003.

21.Arpino G, Wiechmann L, Osborne C K, et al. Crosstalk between the Estrogen Receptor and the HER Tyrosine Kinase Receptor Family : Molecular Mechanism and Clinical Implications for Endocrine Therapy Resistance[J]. Endocrine Reviews, 2008, 29(2): 217-233.

22.Rimawi M, Ferrero J-M, De La Haba-Rodriguez J, et al. First-Line Trastuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive and Hormone Receptor–Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(28): 2826-2835.

23.Swain S M, Baselga J, Miles D, et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: results from the randomized phase III study CLEOPATRA[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(6): 1116-1121.

24.Garrone O, Giarratano T, Saggia C, et al. Moving from the CLEOPATRA study to real life: Results from the G.O.N.O. SUPER trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): e13006.

25.Howlader N, Cronin K A, Kurian A W, et al. Differences in Breast Cancer Survival by Molecular Subtypes in the United States[J]. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2018, 27(6): 619.

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