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生命科学,有意思!

著名生物技术风投机构Third Rock在9月14日对外宣布,斥资5700万美元启动革命性制药公司Relay Therapeutics,著名研究机构D. E. Shaw Research跟投。此消息一出,在业界引起极大震动。

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「我们要将蛋白运动领域的研究进展,整合到药物研发的核心过程中,促使药物研发的理论和技术来一次彻底的迭代。」Relay的执行主席兼临时CEO Alexis Borisy,在Relay呱呱坠地的时候,将Relay的使命公之于众。

Alexis Borisy
Alexis Borisy

新公司组建之初,负责人难免会说一些豪言壮语,以壮声威。然而熟悉蛋白质小分子药物研发的人一定明白,Borisy的话并非危言耸听,这个领域的理论和技术的确需要「一次彻底的迭代」。

作为生命的承载者和体现者,蛋白质异常与疾病的发生紧密相关。一般来讲,现在的药物靶标基本都是蛋白质,通过与蛋白质的活性中心这个「靶心」结合,抑制蛋白质的活性或者功能。那么这个靶心在哪里,长什么样?虽然科学家把蛋白质叫做「生物大分子」,里面有个「大」字,但是它仍然是分子层面的大,用列文虎克(Antonie van Leeuwenhoek,1632-1723荷兰显微镜学家)发明的显微镜肯定是看不到的。要「看到」蛋白质,还得等到20世纪初。

1895年,伦琴发现了X射线,伦琴也因此成为诺贝尔奖史上第一位物理学奖金获得者(1901年)。20年之后,威廉·亨利·布拉格和威廉·劳伦斯·布拉格父子二人,因将X射线用于晶体结构研究荣获诺贝尔物理学奖。至此,科学家终于有了可以「看到」蛋白质立体结构的技术。

蛋白「快照」时代的药物研发

对于制药产业而言,这种成像技术是极其重要的。成像技术的分辨率越高,越容易开发出可以跟靶心完美结合的药物。早在1989年,由Manuel Navia和Alexander Wlodawer带领的团队(1),解析了HIV病毒复制蛋白酶的结构,极大的促进了基于蛋白结构研发药物的进程。将药物研发从大规模的盲目筛选阶段,领进了依靠蛋白结构筛选药物的「理性」研发时代。到1994年,FDA批准了默克率先研发的全球首个基于蛋白结构设计的药物多佐胺(dorzolamide)。随后,更多更有效的小分子药物相继诞生。

HIV病毒复制蛋白酶的结构
HIV病毒复制蛋白酶的结构

然而,这种药物研发理论也并非完美无缺。虽然蛋白质的活性中心是各种反应和信号传递的关键部分,只要堵住这个活性中心,基本上就可以有效阻断靶标蛋白的生物活性;但是作为长期进化的产物,想要结合这个活性中心似乎也没那么容易。其中最著名的例子要数在众多细胞信号通路中起到关键作用的磷酸激酶SHP2,SHP2是一些重要癌基因(EGFR、FGFR2、HER2和ALK等)的帮凶,在白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤等多种癌症中发挥重要作用,一旦被大量激活,它就会疯狂地促进肿瘤生长。

过去20余年间,研究者一直努力以SHP2的活性位点暴露时的「照片」为基础,投入了大量的人力物力,但一直没能研发出有效的活性位点结合抑制剂。其中最主要的问题在于,SHP2的活性位点带正电,为了与其结合,研究人员就开发了大量的带负电的化合物。但是带电的化合物是很难穿过细胞膜的,因此研究人员研发的抑制剂效果一直不好,甚至都死在了临床前阶段。

SHP2由三个相连的部分组成:左图是活性中心处于「关闭」状态,右图是「打开」状态,一直以来,以活性中心为核心的研发,关注的都是右边的那个构象。这种关注活性中心的药物研究比较直接。
SHP2由三个相连的部分组成:左图是活性中心处于「关闭」状态,右图是「打开」状态,一直以来,以活性中心为核心的研发,关注的都是右边的那个构象。这种关注活性中心的药物研究比较直接。

诺华的癌症研究专家Nicholas Keen说,「每当我想起整个制药产业已经在磷酸激酶抑制剂的研发上白白耗费了数百万工时,心底就会燃起无名怒火。」

实际上活性中心只占了蛋白质很小一部分,但是在「把活性中心作为药物靶点」的研发理论的指导下,研发人员更关注的也是蛋白质活性中心暴露时的「照片」。蛋白「静态照相」技术上的缺陷,也误导了大众对蛋白质的认识。

「从小到大我们一直以为折叠好的蛋白质就像一块岩石一样,是静止不动的。实际上并不是那样。」康奈尔大学医学院结构生物学家David Eliezer在接受《自然》杂志采访时表示。现在我们知道,蛋白质在执行任务时,无时无刻不在变化,「大部分蛋白质的运动都是发生在微秒(百万分之一秒)这个时间维度上。」Relay的首席科学官Mark Murcko表示,「我们想了解蛋白质运动的本质。」

很多蛋白质的活性中心并非一直暴露在外面,而是被蛋白其他的部分包裹或者掩盖,等到需要发挥作用的时候,才会暴露出来。这就像蛇的毒牙,只有在攻击猎物的那一瞬间,才会露出来,其他时候我们是看不到的。如果不想让蛇咬人,我们可以考虑拔掉它的毒药,也就是直接捣毁「活性中心」。还有一个办法是不让它张嘴,虽然武器仍在,但是对人类已经构不成威胁了。

超级计算机等工具与技术的出现促使药物研发迈入「3D电影」时代

所以蛋白药物的研发是不是也可以用这一招?直接不让活性中心暴露不就结了。这种不以蛋白质活性中心为结合位点的抑制剂就叫做「变构抑制剂」。虽然「变构抑制」这个理念早在1961年就由Jacques Monod和Francois Jacob创造出来了(2),并在1963年被Hilary Muirhead和Max Perutz从原理上证实可行(3)。但是限于当时的技术条件,根据几张「静态照片」,研究人员并不知道蛋白质是如何运动的,因此要找到关键的点,并设计出高效的变构抑制剂是不可能的。

如果我们能知道蛋白质运动的过程,我们就可以找到一个合适的点,然后「卡住」它(真是机关算尽),让活性中心不能暴露。这就是初创公司Relay要做的事情,将制药产业带入「3D电影时代」,来一次「彻底的迭代」。

近年来,随着成像技术和计算技术的不断进步,Murcko和Borisy认为,是时候将「蛋白运动」纳入到药物研发的考虑范围之内了。与之前的X射线晶体学技术的低温工作条件不同,现在的X射线晶体学技术可以在室温下工作,这就使得捕捉蛋白质的运动过程成为可能;新的NMR技术可以揭示分子的物理和化学结构,小分子与蛋白质的结合状态,以及蛋白质构象的变化。然后再把这些成像数据导入超级计算机,在计算机内模拟蛋白质的运动,以及小分子药物与蛋白质的结合过程。这就是所谓的「从照相时代进入3D电影时代」。其中超级计算机的计算能力是所有这一切的关键,而这一点,恰恰是Relay强势的地方。

作为Relay的联合创始人和投资者,David E. Shaw为Relay提供了超级计算能力。Shaw是美国著名计算化学研究机构D. E. Shaw Research(DESRES)的创始人兼首席科学家,他也是美国的顶级富豪。2010年,Shaw带领他的团队开发了一个超级计算机Anton(名字来源于列文虎克)(4),Anton可以在100天内模拟蛋白质在1毫秒内结构的动态变化,之前的计算机在同样的时间内,只能模拟蛋白质在10微妙内的结构动态变化。Anton的计算能力提升了数百倍。

David E. Shaw
David E. Shaw

Borisy认为,在毫秒级的时间段内,完全可以获取完整的蛋白质运动全过程。有了Anton这台「高速摄影机」,Relay可以全面的了解蛋白质结构变化的每一个瞬间,使他们更容易找到除活性中心之外的有效靶点。

当然,也有很多人认为,Relay不可能完全颠覆传统蛋白药物研发理论。因为在Relay之前,有失败的案例;但是那是30年前的事情了。时至今日,尤其是2016年,我们能看到的更多的是成功。

制药巨头开始涉足

前面介绍的那个困扰制药界数十年的SHP2蛋白,前不久被诺华解决了。「我们在与SHP2的活性中心苦战了2年之后,我们决定退一步,重新审视这个蛋白。」SHP2抑制剂研发团队的领导者Travis Stams说,「我们有一种预感,应该有另一种方式可以关闭掉这个蛋白。」

6月29日,Stams团队的研究成果刊登在《自然》杂志上(5; 6),他们找到了SHP2的变构抑制剂SHP099。这个SHP099可以「卡在」SHP2的一个特殊部位,使SHP2的活性中心不能暴露。当他们给移植肿瘤的模式小鼠口服SHP099之后,肿瘤神奇的消失了。诺华团队的工作再次证明,可以通过阻断蛋白质的运动,抑制蛋白质的活性。当然,诺华使用的是大规模的筛选实验获得SHP099,盲目性还是比较大。

SHP099插入SHP2三个组成部分之间,将SHP2「锁住」
SHP099插入SHP2三个组成部分之间,将SHP2「锁住」

同样,在今年4月份,Gilead Sciences宣布以12亿美元的价格收购了Nimbus Therapeutics的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂项目。当时,Nimbus在使用Schrodinger提供的计算平台研发蛋白抑制剂。没成想仅仅过了5个月,Nimbus的团队就传来好消息,他们找到了ACC的变构抑制剂ND-646。从非小细胞肺癌模式小鼠临床实验来看,ND-646能够使肿瘤体积缩小接近三分之二,而标准药物carboplatin在同样条件下只能使肿瘤体积缩小50%,如果将ND-646和carboplatin联合使用,肿瘤体积缩小达到87%。这一重要研究成果于9月20日刊登在《自然医学》上(7)。

除了诺华和Nimbus之外,去年成立的Morphic Therapeutic也开始关注这个领域。今年6月30日,成立不到一年的Morphic获得了高达5150万美元的A轮融资,参与投资的有Pfizer、GSK和AbbVie等。为了提升研发速度和成功的概率,Morphic也与计算化学领域的大牛公司Schrodinger展开了合作。不过与Relay关注所有蛋白不同,Morphic只关注整合素。

尽管制药巨头已经开始涉足这个领域,但是Relay目标和资源更集中。按照Relay的说法,它是目前全球第一个专注于将蛋白运动应用到药物研发的公司。目前Relay只有25名员工,他们来自结构生物学、生物物理学、计算化学和生物学领域。可以说Relay正在做的事情不仅会变革药物的研发理论,还会大幅增加药物的靶点,为大量未被满足的疾病提供更多的治疗机会。

相关资料:

【1】Wlodawer A, Miller M, Jaskolski M, Sathyanarayana B, Baldwin E, et al. 1989. Conserved folding in retroviral proteases: crystal structure of a synthetic HIV-1 protease. Science 245:616-21

【2】Changeux J-P. 1961. The Feedback Control Mechanism of Biosynthetic L-Threonine Deaminase by L-Isoleucine. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 26:313-8

【3】Muirhead H, Perutz MF. 1963. Structure Of Haeemoglobin: A Three-Dimensional Fourier Synthesis of Reduced Human Haemoglobin at 5.5 [angst] Resolution. Nature 199:633-8

【4】Shaw DE, Maragakis P, Lindorff-Larsen K, Piana S, Dror RO, et al. 2010. Atomic-Level Characterization of the Structural Dynamics of Proteins. Science 330:341-6

【5】Chen Y-NP, LaMarche MJ, Chan HM, Fekkes P, Garcia-Fortanet J, et al. 2016. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature 535:148-52

【6】Garcia Fortanet J, Chen CH-T, Chen Y-NP, Chen Z, Deng Z, et al. 2016. Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry 59:7773-82

【7】Svensson RU, Parker SJ, Eichner LJ, Kolar MJ, Wallace M, et al. 2016. Inhibition of acetyl-CoA carboxylase suppresses fatty acid synthesis and tumor growth of non-small-cell lung cancer in preclinical models. Nat Med advance online publication

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