应雨妍 应雨妍

科技点亮生活

 

以偏概全,拿个例当真理的错误,估计不少人都犯过。“我经历过的就是真的,我不经历过的就不存在”,这态度可不科学严谨。非说家里老人天天喝酒抽烟活到九十多,咋不知道他不喝酒不抽烟,说不定还能多活十年呢……

经验能不能外推,结果能不能重复才是关键,这在医学中也不例外。要规范化,要按指南治疗不假,但也不能永远背书,虽说临床试验是金标准,但要拿它去指导所有患者的治疗,除非全天下都是照书生病的人啦。

所以说,更加真实环境中的经验,在医学中也很有用武之处。最近几年,“真实世界证据”(Real World Evidence,RWE)的概念受到了越来越多的关注。现在大红大紫的免疫治疗,也可以借助它的指引走得更好。

还没听过真实世界证据的概念?那就真Out了
真实世界+临床试验=完整拼图

按照2016年美国正式颁布的《21世纪治愈法案》的定义,“真实世界证据”是指整个医疗保健体系中,与一种药物或医疗器械的用法及潜在利弊有关的,来自临床试验之外的各种数据,经过分析得到的证据[1]。

各种观察性的队列研究,医院的电子病历信息、医保或者自费的账单,疾病登记信息,甚至是患者手机上健康App记录的数据,都算来自真实世界的数据。当然,数据并不会自动体现出证据,还需要分析整理,才能从中得到结论。

然而不少人一听“真实世界”就会撇嘴,就差不准确,不靠谱,不能用三连了。

跟循证医学庙堂里,地位高高在上的临床试验相比,真实世界证据确实有点儿“处江湖之远”的意思,来源复杂、信息可信度和完整性都不见得好,还不像临床试验那样受到严格监管和控制……用到性命攸关的医学上,行吗?

但一切向临床试验看齐,也不见得没问题。至少“不接地气”,结果难以外推这一条,就是临床试验很难克服的先天不足[2]。

 

金标准很厉害,但却不一定到处都适用
金标准很厉害,但却不一定到处都适用
众所周知,为了用准确的结果证明一种药物“有没有效”,临床试验的要求和设计相当严格,比如双盲、安慰剂对照组,还有另外一个重要的控制条件,就是患者的入组标准

在临床试验登记网站打开一项试验,都会列出一大串标准,比如:年龄18-65岁、无风湿等疾病、身体条件良好、无过往用药史……筛选出的简直是毫无瑕疵的“理想患者”了,所以招募起患者来,往往是费时费力。

但等药物应用到现实中的时候,看的可就是“效果是多少”了。患者病史和病情也不是“照试验生病”,就像是把考试中简单的填空题,升级到了压轴的大题。该怎么答,就不能照搬试验论文里的数据了,不然肯定要扣分。

小患者、老患者、虚弱的患者……都和试验里的理想患者很不一样
小患者、老患者、虚弱的患者……都和试验里的理想患者很不一样
临床试验没涉及的问题,真实世界证据可以互补地给出答案,成为把临床试验结果接回到现实的桥梁[3]。但真实世界证据的用处,可远不止这么一点儿。

把数据“用出花”

能受到FDA和许多业内人士的青睐,真实世界证据自然有独特的优势,不然就不会在《21世纪治愈法案》里唱主角了,治愈这俩字,是随口一说的吗?

老话说,量变足以引发质变。真实世界的数据量比临床试验大得多,信息自然也多得多。许多国家的药物监管部门,早就在使用这些数据监测药物的安全性,真金也得火炼嘛[4]。

而比起临床试验的高要求,真实世界证据的重点,是对不同来源的数据进行收集、标准化的处理和准确分析,花钱肯定更少。如果准确性够强,真实世界数据得出的结论,甚至可以用来提交药物扩大适应症的申请

所谓的“上市后分析”,其实就是真实世界经验应用的一条路子
所谓的“上市后分析”,其实就是真实世界经验应用的一条路子

 

对那些治疗罕见病的孤儿药,真实世界证据可能是唯一可行的方法。想靠临床试验获批新的适应症或者患者群体,招患者都得招到猴年马月……FDA也不那么死板,已经参考真实世界治疗数据批准过一些药物了[5-6]。

还没等FDA的《真实世界证据框架方案》出台,各路制药巨头就行动了起来,设置专门部门,和相关公司合作,在心血管疾病[7]和糖尿病[8]这些更加容易得到大数据的慢性疾病上,真实世界相关的研究,早就做的如火如荼了。

那么素来以“倒金字塔”著称,药物百里挑一[9]的癌症治疗又如何呢?免疫治疗,是否也已经跟上了这波大潮?

各种癌症数据库和登记队列,这种时候就有大用处了
各种癌症数据库和登记队列,这种时候就有大用处了
不同的世界,风景会一样也会不一样

虽说免疫治疗现在是火得一塌糊涂,但在真实世界的数据进展上,却颇有点儿桃花源中人的意味——不同国家不同医院,大家各统计各的数据,发到各种期刊和学术会议上,但全局性大数据的统计却比较少。

从一些样本量比较大的统计来看,真实世界里的免疫治疗,确实和临床试验不一样,比如服药患者的年龄平均大了20岁[10]、副作用的发生率比试验报告的更高[11]等等,不过这也算是意料之中。

对于患者来说,“不看广告看疗效”,走进现实的免疫治疗到底水平如何?那就把目光放到肺癌上,看看Nivolumab和Pembrozulimab这俩老对头吧,它们在肺癌上都已经有大量的真实世界证据积累,可以说是很有代表性的缩影了。

 接受过免疫治疗的患者,怎么也得数以万计了,这都是经验啊

接受过免疫治疗的患者,怎么也得数以万计了,这都是经验啊
不管是美国、日本、法国还是西班牙的真实数据,基本都大同小异——“飞入百姓家”的免疫治疗,在真实世界中的疗效,也和临床试验有一拼。

现实里的患者用起药来,跟获批的适应症都能不一样。就拿一项美国团队总结的真实世界数据来看,1300多名Nivolumab单药治疗的患者中64%是晚期,但也有I期、II期、III期的患者,治疗有二线三线,也有FDA还没批的一线[12]。

患者多了,就啥情况都有。脑转移、肝转移、器官移植后;体力状况差,年龄大于65岁,个个都是临床试验不一定会招的。但即使混杂了这么多的影响,Nivolumab治疗的客观缓解率、无进展生存期和总体生存期,仍然与临床试验里相当,那确实可以说是疗效过硬了[3,12]。

从日本报告的一些数据来看,Nivolumab在真实世界中的不良事件发生率,基本与临床试验相当[13],但Pembrozulimab和罗氏的Atezolizumab就要高一些[11,14],这就可以提前让临床医生们提高警惕,准备应对了。

心肌炎这种罕见但致命的不良反应,做再多的准备也不为过
心肌炎这种罕见但致命的不良反应,做再多的准备也不为过
不过副作用也不一定是坏事。日本医生们就发现,出现肺炎的患者,Nivolumab治疗的疗效还相对更好,这是因为炎症可能反映了患者更强的免疫应答[15],当然,也有科学家认为这属于患者“幸存者偏移”的结果,不能当成什么好兆头。

五花八门的真实世界证据,还可以给科学家新的灵感。一项爱尔兰团队的报告显示,如果患者在治疗前后用过抗生素,PD-1抑制剂治疗的生存期只有4个月,远低于其他患者的11.1个月[16],这就很值得深入研究了。

法国和美国科学家对这种疗效差异的后续研究,直接发上了大名鼎鼎的《科学》,他们的研究显示,疗效很可能和抗生素影响了肠道微生物有关[17],能把真实世界的现象追根问底做到这份上,不就很棒吗。

这事儿奇点糕们去年开年就说过,还记得吗?
这事儿奇点糕们去年开年就说过,还记得吗?
总而言之,免疫治疗这些年里治疗的患者是越来越多,但真实世界里不断扩大的数据,仍然在疗效和安全性上接近了临床试验的那些“华丽数据”。而各种各样特殊群体的用药经验,也有望把免疫治疗的频谱拓展得更广

用FDA现任局长Scott Gottlieb的话说:“今天的真实世界数据来源前所未有地宽广,而我们也有了更多分析利用数据的手段。想方设法,收集证据,投入应用,才能让我们展望未来,更加接近造福患者的目标。”[18]

随着中国版《真实世界研究指南》的出炉,一些抗癌药在中国,也已经实现了依靠真实世界证据扩展适应症[19]。在走向“健康中国2030”目标的路上,真实世界证据将会带来怎样的惊喜呢?这实在让奇点糕翘首以待呢。

参考资料:

1.Sherman R E, Anderson S A, Dal Pan G J, et al. Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us?[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 375(23): 2293. DOI: 10.1056/NEJMsb1609216

2.Cohen D. FDA official:“clinical trial system is broken”[J]. BMJ, 2013, 347: f6980. https://doi.org/10.1136/bmj.f6980

3.Molinier O, Audigier-Valette C, Cadranel J, et al. OA 17.05 IFCT-1502 CLINIVO: real-life experience with nivolumab in 600 Patients (Pts) with advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): S1793. 

4.Berger M L, Sox H, Willke R J, et al. Good practices for real‐world data studies of treatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPOR‐ISPE Special Task Force on real‐world evidence in health care decision making[J]. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2017, 26(9): 1033-1039. https://doi.org/10.1002/pds.4297.

5.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm559212.htm

6.https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm561924.htm

7.Deitelzweig S, Keshishian A, Li X, et al. COMPARISON OF EFFECTIVENESS, SAFETY, AND THE NET CLINICAL OUTCOME BETWEEN DIFFERENT DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS IN 162,707 NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION PATIENTS TREATED IN US CLINICAL PRACTICE[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(11): A275. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(18)30816-7

8.Kosiborod M, Lam C S P, Kohsaka S, et al. Lower cardiovascular risk associated with SGLT-2i in> 400,000 patients: the CVD-REAL 2 study[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018: 24748. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.03.009

9.Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2018. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxy072.

10.O’connor J, Seidl-Rathkopf K, You P, et al. Adoption of immunotherapy into real-world practice: Insights from the use of checkpoint inhibitors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15_suppl): e14583. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e14583.

11.Cathcart-Rake E J, Sangaralingham L R, Shah N, et al. Immunotherapy-related toxicities: More common than originally reported?[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(34_suppl): 184. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.34_suppl.184.

12.Khozin S, Abernethy A P, Nussbaum N C, et al. Characteristics of Real‐World Metastatic Non‐Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Nivolumab and Pembrolizumab During the Year Following Approval[J]. The Oncologist, 2018: theoncologist. 2017-0353. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0353

13.Ohe Y, Gemma A, Nakagawa K, et al. 1217P Real-world safety of nivolumab in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in Japan: Interim summary of post-marketing all-case surveillance[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy288. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy288.088.

14.Aso M, Sugawara S, Toi Y, et al. 539P Profiling of immune related adverse events from nivolumab or pembrolizumab monotherapy in advanced non-small cell lung cancer in real world[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_9): mdy425. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy425.049.

15.Fujimoto D, Yoshioka H, Kataoka Y, et al. Efficacy and safety of nivolumab in previously treated patients with non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective cohort study[J]. Lung Cancer, 2018, 119: 14-20. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.02.017.

16.Dennehy C, Mullally W, Goggin C, et al. Real world experience with pembrolizumab and nivolumab for treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) in an Irish Regional Cancer Center[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): e21196. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e21196.

17.Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371): 91-97. DOI: 10.1126/science.aan3706.

18.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm627760.htm

19.https://www.sohu.com/a/273433437_564028

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