应雨妍 应雨妍

科技点亮生活

虽说奇点糕们经常会强调,有治疗问题要问医生,具体到患者个例的指导做不了,但留言和私信中,替正在抗癌的亲朋好友做咨询的还是辣么多,尤其是当红炸子鸡免疫治疗跨进国门之后,那提问量,真是“相当”多啊。

但“我家XX现在有脑转移了,用PD-1还有效吗?”、“XX都70多岁了,用药会不会副作用大?”这样的问题,却常常让奇点糕们现场补课,到处查数据翻资料,才能给个靠谱的答复。

为啥呢?这些问题虽说看着简单,其实一个个都超纲了,平时医学期刊登载的临床试验论文里面,往往提供不了全部的答案,试验的高标准严要求,会把很多“特殊”患者卡在门外,自然也就提供不了疗效、安全性之类的数据。

积极参加临床试验?首先得符合条件…… (图片来源:马萨诸塞大学)
积极参加临床试验?首先得符合条件……
(图片来源:马萨诸塞大学)

题超纲了,可这种发生在现实中病人身上的考试,也不能不答题啊。如果大型临床研究里提供的知识点不够,就得从其他地方找攻略秘籍了。PD-1抑制剂获批也不是一两天了,临床使用有不少的经验,这些数据能不能作为指导用药的依据呢?

奇点糕介绍过的“真实世界经验”,就可以在这种时候用来解答特殊人群的课题——拿选择代表性超强、话题性超高、患者也超多的非小细胞肺癌,来一堂在线教学吧。

脑转移,挡不住免疫治疗的脚步

脑转移绝对算是肺癌的招牌动作了,接近30%的出镜频率,在所有的癌症中几乎是最高的,转移的时机也相当早[1-2]。而在过去,如果患者没有EGFR、ALK等敏感基因突变又有了脑转移,可就真不是生存期上的好兆头了[3]。

过去对战脑转移灶,药物穿透血脑屏障的能力是关键 (图片来源:杜克大学)
过去对战脑转移灶,药物穿透血脑屏障的能力是关键
(图片来源:杜克大学)

那么到了免疫治疗的时代,事情会不会有转机呢?毕竟那些没有敏感基因突变的患者,是PD-1抑制剂们最大的适用群体。

遗憾的是,脑转移患者在临床试验中的比例,比现实要低得多。就拿Nivolumab的CheckMate-017/057/063三项关键试验来说,900多名患者里只有80多例脑转移[4],再考虑一半在化疗对照组……疗效虽然好看,但量确实有点单薄啊。

怎么办?来人,喂这位公子吃饼,不对,吃数据,几倍的数据!

比起临床试验排除这排除那,意大利和法国众多肿瘤中心用Nivolumab治疗的两千多名晚期肺癌患者中,各种复杂的情况应有尽有,算是免疫治疗实战演练的集锦了。这当中,脑转移患者的占比就接近四分之一[5-7]。

真实世界里患者的客观缓解率、生存期数据和临床试验基本一样
真实世界里患者的客观缓解率、生存期数据和临床试验基本一样

从客观缓解率、总体生存期、无进展生存期、安全性等一系列指标来看,虽说脑转移的患者生存期确实会短一些,但真实世界中脑转移患者的状况,都和临床试验基本相当,可以说,疗效杠杠的。

几项专门统计脑转移患者的真实世界数据,更是进一步证明了肺癌免疫治疗,疗效不会受到脑转移影响的结论[8-9]。不管是脑内的转移灶还是原发灶,客观缓解率都大体接近,配合治疗脑转移常用的放疗,更可能有奇效[9]。

当然,进一步的临床探索也势在必行,因为还有太多的问题:如果患者有脑转移导致的症状,用药剂量和方案需不需要调整?有没有预测和评估疗效的生化标记物?联合放疗,是不是真的会让免疫治疗疗效更上一层楼?

而且直到今天,医学界仍然缺乏对大脑免疫微环境的清晰认识[10],所以免疫治疗的机制,还有很多空白部分需要填上。真实世界给出的与其说是答案,不如说是探索的全新方向。

肝转移这杀招,能不能被拆招?

如果说脑转移算是招牌动作,那肝转移绝对是肺癌的看家本领、夺命杀招。不低于脑转移的出现频率,治疗的难度更大,患者出现转移后的生存期只有3个月[11]……武侠小说里的生死符催命符,也就这水平了吧。

肝脏的转移多,和器官面积大血供丰富关系密切 (图片来源:耶鲁大学)
肝脏的转移多,和器官面积大血供丰富关系密切
(图片来源:耶鲁大学)

从凶险程度来说,肝转移绝对是个狼人,而且传统的化疗药物效果差,还有可能给肝功能雪上加霜,这和肝脏天生的免疫抑制环境有关系。免疫治疗,就是来给人体的抗肿瘤免疫松绑的,它们能不能顶到前线呢?

不管是Nivolumab还是Pembrolizumab,疗效都明显受到了肝转移的影响。在Pembrolizumab最先试水的KEYNOTE-001试验中,100多名肝转移的肺癌患者,用药后的客观缓解率和PFS时间都打了对折[12],照这个趋势,生存期数据自然也不会好。

面对肝转移,PD-1抑制剂独撑大局挺难
面对肝转移,PD-1抑制剂独撑大局挺难

而从CheckMate-017/057两项试验的数据来看,肝转移患者使用Nivolumab治疗时,总体生存期6.8个月只比化疗多一个月,也明显低于11.1个月的患者整体水平[13]。真实世界中,患者的生存期就更短了[14]。

但随着免疫治疗“呼朋唤友”,逐渐步入联合治疗的时代,希望也开始闪现。PD-L1抑制剂Atezolizumab联合抗血管生成药+化疗的临床试验中,肝转移患者的生存期多延长了4个月[15],不过结论还需要大规模试验的进一步证实。

免疫治疗将来会不会见招拆招,拔掉肝转移的爪牙呢?

年龄大,不是问题

许多癌症的发病风险,会随着年龄不断累积,加上免疫系统也会随衰老变弱,老年癌症患者,绝对不是少数派[16]。但在抗癌药物的临床试验里,入组的老年患者却一直不多,很多试验更是直接对65岁以上的患者说“不”[17]。

这怎么行呢?难道药物上市了也不让老年患者用?好在FDA和美国临床肿瘤学会(ASCO)注意到了这个问题,FDA发挥了自己监察药物上市后安全性的职能,ASCO则是鼓励制药公司,专门针对老年患者开展试验。

癌症不是老年病,不过肺癌发病年龄还是相对偏大的 (图片来源:明尼苏达大学)
癌症不是老年病,不过肺癌发病年龄还是相对偏大的
(图片来源:明尼苏达大学)

PD-1抑制剂们这么火,自然就得以身作则。2018年,FDA指派的专家组报告了免疫治疗上市后的安全性分析,从这份涉及两万多名老年患者的报告来看,使用免疫检查点抑制剂,不良事件的发生率和年龄成正比[18],谨慎用药是必要的。

安全性只是一方面,用药还得看疗效。从几项临床试验的汇总数据来看,年龄并不是影响PD-1抑制剂疗效的因素[20],这也在此前提到的意大利真实世界数据中得到了证实,70岁以上的患者,使用Nivolumab的客观缓解率仍然有20%[6]。

不过比起年轻人,老年癌症患者身上往往还合并有其它的疾病,比如呼吸系统、消化系统的问题,这会不会使特定的治疗不良事件的风险升高,还真不好说。如何选择,就要看医生和患者权衡利弊的结果了。

身体情况差,就是大问题

还记得《扁鹊见蔡桓公》吗?病得太重的人,医生确实也束手无策,毕竟他们不是神仙。两千多年后的今天,有些事还是不会变。当治疗已经失去价值,弊大于利时,何必多给患者添痛苦呢?

Do No Harm,也同样适用于免疫治疗 (图片来源:NIH)
Do No Harm,也同样适用于免疫治疗
(图片来源:NIH)

免疫治疗,也不是包治百病的万金丹,有些身体情况较差的患者,可能不一定耐受得了治疗,这和化疗、放疗或者手术需要考虑患者情况是类似的。

在肿瘤科,医生们往往会用ECOG评分标准来衡量患者的体力情况。大多数临床试验,都明确要求入组患者在0-1分,也就是还能做轻体力活动,没病重到长期卧床的程度,而3-4分的患者,一般就不适合化疗之类的治疗了。

把免疫治疗用到体力差的患者身上,会怎样呢?从入组了近百名ECOG评分>2分患者的CheckMate-171试验来看,虽说治疗安全性没有问题,但患者的客观缓解率和总体生存期,都比平均水平下降了40%,这就不是小差异了[20]。

而在真实世界中,体力状况差的患者就更多了,比如一项由以色列五家医院统计的260名肺癌患者的真实数据,ECOG评分2分及以上的占了接近一半,这些患者3.5个月的总体生存期,只有评分0-1分患者的三分之一[14]。

9.5个月对3.5个月,差异够大
9.5个月对3.5个月,差异够大

生存期的对比就算不说触目惊心,也还是非常鲜明地提供了结论——至少目前,免疫治疗还难以惠及体力太差的患者。

激素和抗生素,都是影响因素

老读者们都知道,免疫治疗这些年可以算是奇点糕们的心头肉,时不时就会絮叨一些进展,不过有些不太好的消息也还是要拿出来的,比如糖皮质激素和抗生素使用对免疫治疗的影响。

如果患者在使用PD-1抑制剂前,有过这两类临床常见药的用药史,那疗效和生存期被拉低的程度,有可能是锐减三分之二,所以在开始免疫治疗前,用药还真得谨慎一些,不过有些时候,医生也是不得不用。

这客观缓解率,差的有点儿明显……
这客观缓解率,差的有点儿明显……

就拿糖皮质激素来说,它是应对癌症患者呼吸困难、疲乏、疼痛等治疗不良反应的常用药,作用很难被替代,而免疫治疗过程中经常出现这些情况。那么在PD-1抑制剂治疗的同时使用激素,会有类似的不良影响吗?

2018年的ASCO-SITC年会上,日本国立癌症中心的团队报告了一项小范围的真实患者统计结果:拿糖皮质激素应对不良事件,对患者的生存期和疗效指标没有影响,和激素用药史的影响还真不一样[21]。

比起目前具体机制还不明确的糖皮质激素,抗生素对免疫治疗的影响,可是上过《科学》封面的,毕竟跟肠道微生物沾边的事儿,科学界都是好奇宝宝。滥用抗生素会滥杀无辜,削弱抗肿瘤的免疫反应,这倒挺顺理成章的。

肠道微生物和免疫治疗的那些事儿,真是纠缠不清
肠道微生物和免疫治疗的那些事儿,真是纠缠不清

不过,真实世界总能带来新的兴趣点。在去年的世界肺癌大会(WCLC 2018)上,西班牙学者报告了168名肺癌患者的诊疗数据,其中的一项结论就很值得琢磨:抗生素对免疫治疗患者生存期的影响,和怎么用也有关系!

这些患者中有接近一半,在免疫治疗开始前后的三个月内用了抗生素,而这么一用,就带来了4个月的生存期差异。尤其是静脉用药的患者,生存期只有2.9个月,和口服患者14.2个月的生存期实在是天壤之别[22]。

当然,抗生素不至于是免疫治疗期间的禁药。从报告数据中也可以看出,感染对患者生存期的影响和感染部位关系密切,比如下呼吸道和泌尿道感染就非常要命,所以在有更多的研究证据之前,病原体们该收拾还是要收拾的。

未来之星

应用题集锦的感觉如何?这些来自现实,每天都在不断积累和发布的知识,可远比教科书上零星的信息更快更接地气。不过如果只把真实世界的经验当做解题窍门,就太小看它啦。

被FDA力推,各大制药巨头争相逐鹿的,怎么会是无用之物呢?虽然还是方兴未艾,但大势已成,真实世界数据助推免疫治疗走向更加广阔的远方,也只是时间问题了。别被时代的马车抛弃啊。

参考资料:

1.Schouten L J, Rutten J, Huveneers H A M, et al. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma[J]. Cancer, 2002, 94(10): 2698-2705. https://doi.org/10.1002/cncr.10541

2.Popper H H. Progression and metastasis of lung cancer[J]. Cancer and Metastasis Reviews, 2016, 35(1): 75-91. https://doi.org/10.1007/s10555-016-9618-0

3.Peters S, Bexelius C, Munk V, et al. The impact of brain metastasis on quality of life, resource utilization and survival in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Cancer Treatment Reviews, 2016, 45: 139-162. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.03.009

4.Goldman J W, Crino L, Vokes E E, et al. P2. 36: nivolumab (nivo) in patients (pts) with advanced (adv) NSCLC and central nervous system (CNS) metastases (mets): track: immunotherapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(10): S238-S239. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2016.08.107

5.Catino A, Delmonte A, Frassoldati A, et al. Efficacy and safety data from patients with advanced squamous NSCLC and brain metastases participating in the nivolumab Expanded Access Programme (EAP) in Italy[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(suppl_6). https://doi.org/10.1093/annonc/mdw383.28

6.Crinò L, Bidoli P, Roila F, et al. 1315PEfficacy and safety data from patients with advanced non-squamous NSCLC and brain metastases from the nivolumab expanded access programme (EAP) in Italy[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(suppl_5). https://doi.org/10.1093/annonc/mdx380.018

7.Girard N, Audigier Valette C, Cadranel J, et al. 1302PD IFCT-1502 CLINIVO: Real-life experience with nivolumab in 600 patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy and safety of nivolumab and post-nivolumab treatment in the French Expanded Access Program (EAP)[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(suppl_5). https://doi.org/10.1093/annonc/mdx380.005

8.Hendriks L, Henon C, Mezquita L, et al. Impact of central nervous system (CNS) involvement in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors (ICI)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 9066. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9066.

9.IMMUNOBrainZH M Geier, et al. – Real-Life Intracerebral Efficacy of Nivolumab in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastases, 2018 WCLC, MA08.10.

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17.U.S. Food and Drug Administration. FDA-ASCO Public Workshop: Geriatric Oncology Workshop. 2017.

18.Elias R, Rider J, Tan X, et al. Single agent and combination checkpoint inhibitors therapy: A post marketing safety analysis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(5_suppl): 125. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.5_suppl.125.

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20.Popat S, Ardizzoni A, Ciuleanu T, et al. 1303PDNivolumab in previously treated patients with metastatic squamous NSCLC: Results of a European single-arm, phase 2 trial (CheckMate 171) including patients aged≥ 70 years and with poor performance status[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(suppl_5). https://doi.org/10.1093/annonc/mdx380.006.

21.Higashiyama R I, Horinouchi H, Sekine K, et al. Efficacy of nivolumab in patients treated by corticosteroid due to immune-related adverse events[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(5_suppl): 163. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.5_suppl.163.

22.Mielgo-Rubio X, Chara L, Sotelo-Lezama M, et al. MA10.01 Antibiotic Use and PD-1 Inhibitors: Shorter Survival in Lung Cancer, Especially When Given Intravenously. Type of Infection Also Matters[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(10): S389. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.08.395.

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