周伦 周伦

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「这简直是奇迹,」马萨诸塞州的Courtney Davidopoulos激动地说,「对我而言,这是最好的圣诞礼物。」

▲SMA患儿Matthew Davidopoulos,今年7岁,他已经在接受Spinraza治疗(图:CRAIG F. WALKER/GLOBE STAFF)
▲SMA患儿Matthew Davidopoulos,今年7岁,他已经在接受Spinraza治疗(图:CRAIG F. WALKER/GLOBE STAFF)

Davidopoulos的儿子Matthew今年7岁,被诊断为脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy,SMA),SMA是导致儿童死亡最常见的遗传因素,这种疾病摧毁了患者控制运动的神经元,使患者丧失包括吞咽和呼吸在内的各种运动能力。病情严重的患儿,大多活不过2岁。目前全世界约有4万患者受这种疾病困扰,因为在今年12月23日之前,世界上根本就没有治疗这种疾病的特效药。

▲SMA患儿Cameron,今年3岁,Spinraza将他从死亡的边缘拉了回来(图:Ionis制药)
▲SMA患儿Cameron,今年3岁,Spinraza将他从死亡的边缘拉了回来(图:Ionis制药)

12月23日,在西方圣诞节的前两天,FDA批准了Biogen和Ionis制药联合开发的首个治疗SMA的新药Spinraza在美国上市。幸运的Matthew已经在波士顿儿童医院用上了药。然而,奇点糕的一个堂弟却没有这样的好运,他已经在几年前因SMA离开了这个世界。

▲Biogen和Ionis制药联合开发的首个治疗SMA的新药,商品名Spinraza,药品名nusinersen(图:Biogen)
▲Biogen和Ionis制药联合开发的首个治疗SMA的新药,商品名Spinraza,药品名nusinersen(图:Biogen)

「在以前,那些在婴儿期就发病的小孩,往往会因为SMA导致的窒息死掉。」没有参与药物研发工作的约翰·霍普金斯医学院神经学家Jeffrey Rothstein在接受《科学》采访时说,「但是现在,这些孩子不仅不会离开这个世界,他们正在通往完全治愈SMA的路上,这是闻所未闻的。」

▲Braeden Farrell和Kernen Farrell兄妹二人均是SMA患者(图:Biogen)
▲Braeden Farrell和Kernen Farrell兄妹二人均是SMA患者(图:Biogen)

SMA是一种先天性遗传病,在普通人群中,每个人携带致病基因的概率是1/50,如果两个致病基因的携带者结婚,他们的后代有1/4的可能患上SMA。依此概率计算,SMA在新生儿中的发病率是万分之一。中国每年有1500万左右的新生儿诞生,这就意味着,SMA可能给1500个家庭带来苦难。

在SMA患儿体内,由于SMN-1基因功能缺失,导致对运动神经元存活至关重要的SMN蛋白异常。然而,SMA患者的病情差异较大,严重的活不过两岁,但是还有一些不太严重的患者,发病较晚,甚至可以存活到成年。后来科学家发现,SMA患者病情的严重程度,取决于一个叫SMN-2基因,这个基因产生的蛋白在功能上跟SMN类似,但是效果还是不如SMN,而且在体内很快就会被分解。因此,在患儿体内SMN-2基因的拷贝数越多,患者的病情越轻,但是不能完全避免发病。

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科学家后来发现一个好消息,SMN-2基因产生的蛋白就是比SMN短了点,而且通过药物干预SMN-2基因的表达,完全可以让SMN-2基因产生正常的SMN蛋白。

2003年,研发罕见病药物的Ionis制药公司名字还叫Isis制药(不知道创始人怎么想的,好在2015年12月改成了Ionis),Ionis的创始人之一C. Frank Bennett博士在《自然结构生物学》上看到了一篇让他梦寐以求的研究成果,远在3000英里外的纽约冷泉港实验室的化学家Adrian R. Krainer教授和他的博士后Luca Cartegni是该论文的作者,他们合成了一个RNA样分子,在实验室的培养皿里,改变了SMN-2基因的表达,让SMN-2基因成功合成了正常的SMN蛋白(Cartegni and Krainer 2003)。

▲Spinraza的三位重要发明人,从左到右依次为:Adrian R. Krainer博士、Luca Cartegni博士和C. Frank Bennett博士,我们应该记住他们
▲Spinraza的三位重要发明人,从左到右依次为:Adrian R. Krainer博士、Luca Cartegni博士和C. Frank Bennett博士,我们应该记住他们

这让Bennett博士看到了治愈SMA的希望。于是Bennett博士主动联系了Krainer博士,在他们的通力合作之下,治疗SMA的新药Spinraza诞生了。经过大量的实验室和动物实验研究,Spinraza终于在2011年走向了临床。

今年8月份和11月份,Spinraza的两个临床实验被叫停,有关部门认为,在本研究中使用对照组是不人道的,因为对照组患儿使用的是安慰剂,尽管这对大部分药物临床研究是必不可少的。

12月7日,Ionis制药的研究人员在顶级医学期刊《柳叶刀》发表了他们II临床研究结果,与没有药物之前SMA患儿的情况相比,在脊髓周围的脑脊液里注射Spinraza的重症SMA患儿生命显著得以延长,而且这些患儿的运动能力也得到极大的改善(Finkel, Chiriboga et al. 2016)。

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在2014年-2015年接受治疗的20个严重SMA患儿中,有13个患儿活过了2-3岁,而且他们都是靠自己自主呼吸;要知道,在没有药物的时候,这些患儿都是依赖呼吸机维持呼吸,而且在2岁前死亡。但是Spinraza也没有挽救所有重症患儿的生命,一名5个月大和一名11个月大的患儿死于呼吸道感染,一名一岁的患儿死于窒息,还有一名患儿在7个月的时候就死亡了。

在那些已经死去的患儿做尸检时,组织研究表明,药物已经被吸收到整个脊髓的运动神经元中,并进入脑中的神经元和其他细胞,其水平高于药物有效所需的水平。研究人员还发现这些患儿体内存在大量的SMN蛋白,这表明治疗SMA的新药Spinraza确实起到了应有的作用。

▲SMA患儿Asher Camp在奥兰多的Nemours儿童医院庆祝自己两岁的生日(图:Nemours儿童医院)
▲SMA患儿Asher Camp在奥兰多的Nemours儿童医院庆祝自己两岁的生日(图:Nemours儿童医院)

在一个还在进行中的大型III期临床实验中,研究人员一共招募了121名患儿,其中84名患儿的数据已经满足临床数据分析要求。研究人员分析发现,与未接受治疗的患儿高达43%的死亡率相比,接受Spinraza治疗的患儿死亡率为23%。这一数据证明,Spinraza治疗效果显著。

所有的这一切,促成了FDA批准Spinraza上市,治疗儿童和成人SMA。「第一个治疗SMA的药物终于获批了,没有啥比这更让我们高兴的了。」FDA神经病学药物评价和研究中心主任Billy Dunn博士说。

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「这是所有SMA患儿家长一直期待的一个药物,」Davidopoulos说。「现在,如果再有孩子被诊断为SMA,医生终于可以告诉患儿的父母,『你的孩子得的是SMA,但是可以治疗』。这对于这些患儿来说,他们面对的将是一个完全不同的未来。」

除了美国之外,Spinraza正在接受欧洲药品管理局(EMA)的监管审查。此外,Biogen还在日本、加拿大和澳大利亚提交了监管文件,并于2017年在其他国家提交监管文件。

目前还不清楚Spinraza何时能登陆中国。不过,对于那些家中有SMA患儿的父母来说,现在至少可以通过海外就医找到一线希望。对于那些有生育计划的年轻朋友而言,孕前和产前的基因检测还是很有必要的,通过基因检测我们已经可以知道自己是否携带一些致病的基因突变,通过这个手段,是可以做到优生优育。虽然后代患病的概率只有万分之一,但是有个成语叫「以防万一」,意思再明白不过了,更何基因缺陷引起的况罕见病有数千种。

参考资料:

Cartegni, L. and A. R. Krainer (2003). “Correction of disease-associated exon skipping by synthetic exon-specific activators.” Nat Struct Mol Biol 10(2): 120-125.

Finkel, R. S., C. A. Chiriboga, J. Vajsar, J. W. Day, J. Montes, D. C. De Vivo, M. Yamashita, F. Rigo, G. Hung, E. Schneider, D. A. Norris, S. Xia, C. F. Bennett and K. M. Bishop (2016). “Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study.” The Lancet 388(10063): 3017-3026.

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