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生命科学,有意思!

我还记得去年在看可穿戴健康设备的时候,心中突发奇想,「现在都有监测心率、运动状态和血糖水平的可穿戴设备了,要是人体的基因突变状况可以连续实时监测的话,那该有多好哇。」以我有限的智商,我能想到的应用包括,癌症的早期筛查和治疗后监测。要是真可以这样的话,患者可以时刻掌握自己的健康状态。那真是妙不可言。

当然,我一直觉得那仅仅是个美好的幻想而已。没想到,竟让加州大学圣迭戈分校的Ratnesh Lal团队实现了。科学家们用他们的研究论文再一次给我上了一课:「梦想还是要有的,万一实现了呢!」6月13日,Lal团队的研究成果刊登在《美国科学院学报》上(1)。

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Ratnesh Lal教授

实际上Lal研发的这个设备检测的内容跟23andMe一样,都是检测人体特定的基因突变位点(SNPs)。尽管目前科学家对大部分的SNPs的作用还不是很清楚,但是科学家也已经找到了跟癌症、糖尿病、心脏疾病、神经性疾病、自体免疫和炎性疾病等有关的特殊SNPs。Lal教授就是研发了一款可以实时检测跟疾病相关SNPs的可植入芯片。

这款芯片的结构也很简单,就是将可以找到特殊SNP的探针固定到石墨烯场效应晶体管(field-effect transistor,FET)上,一旦跟疾病有关的特定SNP出现,探针就会捕获它们,电信号就在这一瞬间产生了。然后芯片会把信号发送到手机上,提醒用户体内出现跟疾病相关的基因突变了。这个时候,我们就该放下手中的活,去医院做进一步的检查了。

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仅从原理上看,这个设备除了在将来会具备实时监测并发送信号的功能之外,与传统的DNA芯片似乎没有太大区别。实际上,这个设备远没有这么简单,它的功夫全体现在细节上。细细数来,它具备现在SNPs检测设备不具备的三大优势。

首先,与传统DNA芯片的单链探针不同,Lal教授研发的这款芯片是双链探针,只是在探针和芯片的连接处,有一段儿是单链。那些人就要问了,这双链探针怎么捕捉游离的DNA啊?Lal教授对这个特殊的探针做了改造,那条固定在石墨烯场效应晶体管上的链是正常的链,可以捕获携带特殊SNP的DNA片段;探针上另一条链较短,而且经过改造,与正常链结合的比较松,当携带特殊SNP的DNA片段从下面开始跟探针结合的时候,那个短链就会自动脱落。据Lal教授介绍,这种设计可以大大地避免探针抓错对象,大幅提高检测的准确性。

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长度为47nt的双链探针,靠近石墨烯场效应晶体管的部分有7nt单链。后面是目标基因片段结合探针的过程

其次,将探针连接到石墨烯场效应晶体管上这一设计,将探针捕捉携带特殊SNP的DNA片段这一过程,成功的转换成电信号。这可是DNA动力学与高分辨率电信号有史以来第一次结合在一起。就是这个结合创造了奇迹,促使利用手机监测体内特定基因突变成为可能。

最后,双链探针还有个巨大的好处。就是可以把探针设计的很长。学过生物的都知道,探针越长,检测的结果越准确。前段时间韩春雨老师发现的NgAgo基因编辑技术,就是因为引导部分比CRISPR长了一点,准确性就一下子提高了上千倍。因为Lal教授使用的是双链探针,所以探针本身不会结合,这样探针的长度就可以大大地延长。据Lal教授论文报道,他们用过47个碱基的探针,这可是检测SNPs历史上最长的探针了。毋庸置疑,这个芯片的准确性又大大提高了。

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靶向DNA片段结合前(左),靶向DNA片段结合后(右)

本研究论文的共同第一作者Preston Landon表示,当前检测SNPs需要复杂的设备,而且过程相对较慢,费用较高。他们研发的这个芯片相对简单、快速、价格低廉,更厉害之处在于,可以配合手机一起使用,实时监测体内特殊基因突变情况。

据Lal教授介绍,目前他们的研究还处于早期阶段,但是他们已经向基因突变实时监测,并将突变状况发送到手机上迈出了第一步。接下来他们会进一步优化技术,并给芯片添加无线连接和传输功能。时机成熟,他们会将芯片带入临床,并开展液体活检试验。Lal教授认为,他们的这项技术将引领新一代检测和精准治疗方法。

从这款设备的技术原理来看,这一发明的确足够激动人心。尤其是在癌症的早发现和治疗后监测上,可以给我们带来无限的想象空间。而且一旦这项技术成熟,也会促进癌症的相关基础研究,尤其是在肿瘤的进化上。但是从目前来看,它也有一些缺陷。最主要的应该就是可同时监测的位点少。另外一个大问题就是基础研究目前还没有跟上,还没有办法直接证明基因突变可以预测发病的风险。这也是23andMe和FDA闹别扭的原因所在。

但是无论如何,我对这个技术还是非常看好。看看目前液体活检的发展趋势就知道了。6月1日,FDA批准了罗氏的非小细胞肺癌EGFR基因突变检测技术,这是FDA批准的第一个液体活检产品,这就意味着罗氏成为第一个可以使用液体活检诊断癌症的公司。另外,6月4日,位于加州的创业公司Guardant Health在刚刚闭幕不久的美国临床肿瘤学会2016年年会上发布了振奋人心的研究数据,表明液体活检有取代组织活检的实力。

这些都表明,基因突变与癌症之间的关系正在逐渐确立。我们有理由相信,可植入基因突变实时检测设备迟早会走进我们的生活。

参考资料:

1.Hwang MT, Landon PB, Lee J, Choi D, Mo AH, et al. 2016. Highly specific SNP detection using 2D graphene electronics and DNA strand displacement. Proceedings of the National Academy of Sciences

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