谭, 硕

任何一位外科医生的成长过程里,都少不了初学时参与手术收尾的缝缝补补,持针、缝线、打结、拆钉这些字眼会相伴许久。当年还在笨拙地拿着持针器练习时,奇点糕就曾畅想过,会不会将来有一种先进手段,让缝合成为历史呢?

这一天来得真的很快。10月4日的《科学·转化医学》上,美国东北大学、哈佛大学和澳大利亚悉尼大学的研究人员发表了最新的成果。美澳两国科学家们联手开发了一种手术用的生物兼容性密封胶,可实现60秒内封闭手术切口,这种被命名为MeTro的新型凝胶3-5年内就能用于临床[1]!

当期《科学·转化医学》封面
当期《科学·转化医学》封面 

任何一台手术都少不了缝合这个过程,医生们用缝线、打钉等方法把被切开的组织对合在一起,组织就会通过自行修复功能实现愈合。但就算切口缝得再怎么漂亮,传统的缝合也有着明显的缺陷,如机体对线、钉等异物的排异反应,感染风险增加,流程费时费力,某些深处切口难以进行缝合操作等[2]。对于改进缝合手段的探索,从来就没有停止过。

如果换个角度来看,手术切口实际上就是组织间的缝隙。那么用密封胶填充好缝隙,不就实现了缝合的效果吗?基于这种思路,手术密封胶的开发已取得了一些成果,FocalSeal、Progel等产品已获欧美国家的使用批准,可作为传统缝合手段的辅助取得较好的效果[3]。

不过现有的密封胶还不够好。理想状态里,密封胶既能与组织良好黏合,又得提供足够的牵引力以防切口因为张力过大而破裂,同时密封胶还不能引起感染、排异等副作用,也尽量不要阻碍机体自身的修复,最好还能脱离传统的缝线、打钉手段独立使用[4]。这么一盘点,现有的手术密封胶顶多有着上述的一两个特点,全部达标?没戏。

要怎样攻克这些难关呢?东北大学助理教授Nasim Annabi和哈佛大学教授Ali Khademhosseini带领的研究团队已经对基于弹性蛋白原进行密封胶开发进行了数年的探索。弹性蛋白原可通过影响细胞黏合和生长,在控制人体组织的弹性方面起到关键作用[5],因此成为了研究人员的目标。

论文通讯作者Annabi(左)和Khademhosseini(右)教授
论文通讯作者Annabi(左)和Khademhosseini(右)教授 

通过化学合成和质谱等手段,研究人员将重组人弹性蛋白原与甲基丙烯酸酐组合为初步的预聚体,再经紫外线照射得到最终使用的凝胶MeTro。以下两张动图可以对MeTro的工作原理进行基本的解释:

向切口涂上凝胶并用紫外线灯照射,完成封闭
向切口涂上凝胶并用紫外线灯照射,完成封闭
凝胶可促进切口愈合,随后自然降解,不影响正常生理功能 
凝胶可促进切口愈合,随后自然降解,不影响正常生理功能

对MeTro进行的一系列测试显示,这种新型密封胶在粘合力和牵引力等指标上明显优于市面销售的其他同类产品。将干细胞注入至MeTro凝胶表面后进行的分析显示,MeTro不会影响细胞的存活,不产生毒性作用,体现了良好的生物兼容性。此前研究人员就发现,由于采用弹性蛋白原为材料,MeTro在促进组织修复方面有着较好的效果[6],本次试验中的进一步分析显示,MeTro可促进细胞的代谢和增殖,从而加速切口的愈合。Annabi教授表示:“我们发现MeTro不仅仅是一种密封胶,它还可以促进组织修复。”[7]

不过指标优秀不代表效果一定出众,用奇点糕一位球迷朋友的话说,“纸面实力都是虚的,踢踢看就知道了”。研究人员首先选择了小鼠动脉作为测试对象,通过体外测量确认MeTro凝胶可显著增强粘合力后,在活体小鼠上进行了对切开腹主动脉使用凝胶封闭的试验。

使用凝胶封闭后,试验小鼠均正常存活,未出现下肢缺血症状,且血管内压力与未经动脉切开的小鼠基本相同,意味着血管切口被有效封闭。影像学检查显示,MeTro凝胶与需修复的血管紧密黏合。用Annabi教授的话说,“MeTro的美妙之处在于,一旦接触到组织表面,它就会凝固成凝胶状态,不会跑掉。[8]”

MeTro可与动脉“亲密接触”
MeTro可与动脉“亲密接触”

进一步的试验采用的是弹性更强,对密封胶可塑性和综合性能要求更高的小鼠肺模型,用来评估效果的指标则是破裂压力(Burst Pressure),若破裂压力较低,就意味着切口封闭不良,出现肺持续漏气,紧随而来的就是气胸这一常见且棘手的肺部手术并发症[9]。进行肺局部切除后仅四天,使用MeTro凝胶封闭切口的小鼠破裂压力水平就恢复到了未经手术的状态,而使用其他密封胶和线缝合的小鼠由于破裂压力较低,气胸症状已威胁生命。染色和免疫组化分析显示,所使用的凝胶在手术后1个月仍几乎没有降解。

在小鼠试验取得良好效果后,研究人员决定采用更大也更接近人体的猪肺模型对MeTro的效果进行进一步评价。14天的跟踪观察显示,使用MeTro凝胶封闭的切口愈合良好,受试的猪没有出现气胸症状,也基本没有切口处炎症反应

当然,MeTro凝胶也不是永久在伤口上“安家落户”的。通过调节化学合成过程中甲基丙烯酸酐的浓度,可以得到降解时间在数小时到84天范围内的不同密封胶,从而根据各种手术切口的差异和患者身体状况进行动态调整,这进一步增强了MeTro的临床应用能力。Annabi在哈佛大学时的老师,本文另一位通讯作者Khademhosseini教授表示:“MeTro可以在伤口愈合期内保持稳定附着,且降解完全无毒。”[10]

研究人员对MeTro有着很高的评价和期待。Khademhosseini教授认为:“MeTro达到了一款高效和多用途手术密封胶所需的全部要求。”参与研究的悉尼大学教授Anthony Weiss畅想得更加广阔:“MeTro就像厨房和浴室用的硅胶垫一样方便。这项成果有着很强的适用潜力,可以用于从车祸或战场等紧急事故现场处理严重的内伤伤口,到改善住院手术患者的愈合等许多场合。MeTro已经做到了许多密封胶做不到的事,希望它能尽快投入临床。”

如果进一步的临床试验验证了本次研究展示的良好成果,MeTro有望在3-5年内投入正式应用。不过奇点糕想说一句,看到这里的医学生童鞋们,缝线打结还是要好好练的,别想偷懒……

参考资料:

1.http://stm.sciencemag.org/content/9/410/eaai7466

2.Annabi N, Tamayol A, Shin S R, et al. Surgical materials: current challenges and nano-enabled solutions[J]. Nano today, 2014, 9(5): 574-589.

3.Sanders L, Nagatomi J. Clinical applications of surgical adhesives and sealants[J]. Critical Reviews in Biomedical Engineering, 2014, 42(3-4).

4.https://www.engadget.com/2017/10/07/fast-sealing-surgical-glue-closing-wounds/

5.Baldock C, Oberhauser A F, Ma L, et al. Shape of tropoelastin, the highly extensible protein that controls human tissue elasticity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(11): 4322-4327.

6.Annabi N, Tsang K, Mithieux S M, et al. Highly elastic micropatterned hydrogel for engineering functional cardiac tissue[J]. Advanced functional materials, 2013, 23(39): 4950-4959.

7.http://news.northeastern.edu/2017/10/researchers-develop-surgical-glue-that-seals-wounds-in-seconds/

8.https://sydney.edu.au/news-opinion/news/2017/10/05/_squirtable_-elastic-surgical-glue-seals-wounds-in-60-seconds.html

9.Cerfolio R J, Bass C S, Pask A H, et al. Predictors and treatment of persistent air leaks[J]. The Annals of thoracic surgery, 2002, 73(6): 1727-1731.

10.https://wyss.harvard.edu/a-super-elastic-surgical-glue-that-sticks-and-seals-in-vivo-even-when-tissues-are-moving/

奇点分享微信

推荐阅读

发送