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「协同致死」领域风云再起,继去年5月初,IDEAYA Biosciences获得5AM、Celgene、诺华和药明康德投资的4600万美元A轮之后。上个月底,在Third Rock Ventures孵化了两年的Tango Therapeutics获得Third Rock Ventures的5500万美元A轮投资,正式宣布成立。

去年6月底的一天,美国一个叫Tesaro的生物技术公司,股价在开市后从37美元飙升到77美元,涨幅为108%。因为Tesaro公布了靶向PARP基因的抗癌「协同致死」新药Niraparib(商品名Zejula)的三期临床实验数据,结果出奇的好:携带有BRCA基因突变的卵巢癌患者,服用Niraparib之后,中位无进展生存时间是对照组的近4倍

因为Zejula的成功,半年时间内Tesaro的股价翻了近3番
因为Zejula的成功,半年时间内Tesaro的股价翻了近3番
毫无悬念,今年3月份,FDA批准了Tesaro的Niraparib用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。Tesaro的股价又涨了18%左右。「协同致死」的癌症治疗理念再一次深入人心。

一个多世纪之前,科学家在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)体内发现一种现象,当某两个特定的基因同时突变失活时,会导致果蝇的死亡;而这两个基因单独任何一个突变失活,都不会给果蝇带来致命的伤害,科学家把这种现象叫做「协同致死」效应(1)。

发现于果蝇的「协同致死」效应,在科学家眼里有新的价值。癌症是一种基因病,现在几乎已经达成共识。既然癌细胞里存在大量的基因突变,那是不是可以通过找到那些主要突变基因的协同致死基因,然后开发靶向药物,达到治疗癌症的目的呢?

上个世纪九十年代,弗雷德·哈金森癌症研究中心的Stephen H. Friend正式将这个想法引入癌症治疗领域(2)。随后,英国剑桥大学的Steve Jackson 教授想从DNA修复的领域验证「协同致死」在癌症治疗中的效果,于是Jackson 教授组建了KuDOS Pharmaceuticals(2006年被AstraZeneca收购),并开发了多个针对DNA修复蛋白的抑制剂,靶向PARP的olaparib就在其中,olaparib已经在2014年获得FDA的上市批准。

协同致死的原理
协同致死的原理
2005年,如今在加州大学旧金山分校任职的Alan Ashworth教授,利用KuDOS生产的PARP抑制剂,率先在携带BRCA突变的癌细胞内证实「协同致死」效应在癌症治疗上的可行性(3)。这表明,PARP和BRCA就是具有协同致死效应的一对基因。

AstraZeneca的成功,对很多科学家来说,无疑意味着找到了癌症的阿喀琉斯之踵(Achilles’ Heel)。于是一些公司开始跟进,例如Clovis Oncology和Tesaro,以及国内的百济神州等都在布局PARP靶点。

在人体内,有协同致死效应的基因对肯定不止PARP和BRCA这一对,如何找到更好、更高效的协同致死靶点,是那些有冒险精神的创业公司正在思考的问题。Ashworth教授联合MIT电气工程和计算机科学学院与生物工程学院的副教授卢冠达(MIT华裔80后科学家把生物制药工厂搬到了电路板上!)等6人联合创办Tango Therapeutics,就是希望能满足癌症治疗领域大量未被满足的需求。

目前已经获得FDA批准的3个PARP抑制剂
目前已经获得FDA批准的3个PARP抑制剂
Tango将利用DNA测序和CRISPR/Cas9技术从三个方向研发新的抗癌药物:可以与抑癌基因产生协同致死的基因的靶向药物,靶向多个癌症驱动基因的抗癌药物以及免疫肿瘤学。在新的协同致死基因对的筛选上,成立于2015年的IDEAYA与Tango做了同样的选择,IDEAYA的联合创始人Yujiro Hata在接受FierceBiotech采访时表示,他们意欲借助CRISPR/Cas9等基因编辑工具寻找具有「协同致死」效应的新基因。

好消息是,同样是在上个月,由加州大学圣迭戈分校教授Trey Ideker和Prashant Mali领导的研究团队,使用CRISPR/Cas9在HeLa,A549和293T三个细胞系中,成功分析了73个癌基因的141912种组合,最终发现了152对协同致死基因组合,其中有28对在以前已经被证实,例如BRCA1和PARP1,PTEN和MTOR。他们的这一重要研究方法和成果刊登在著名期刊《自然方法》上(4)。毫无疑问,Ideker和Mali教授领导的这一研究,为制药界提供了大量可供研究的靶点。

然而,奇怪的是,Ideker和Mali教授团队在研究中没有发现哪一对组合同时出现在三种细胞株系中,只有16种组合同时出现在两种细胞株系种,余下的136种都是每种细胞株系独有的(4)。这意味着,对于不同的癌症类型,研究人员可能需要针对不同的协同致死基因对,开发不同的治疗药物,一个药物包打天下的美好愿望也许并不存在。

73个基因与它们之间的协同致死关系
73个基因与它们之间的协同致死关系
尽管AstraZeneca、Clovis Oncology和Tesaro在协同致死效应这条路上已经趟出了一条路,但是这条路仍旧充满杀机。因为目前还没有在人体内找到比PARP和BRAC这对「冤家」更有效的协同致死基因。但是这似乎并没有动摇那些认准「协同致死」效应的人的信心。因为在他们看来,即使诱发「协同致死」效应的药物不能有效缓解患者的病情;但是,由于此类药物可以在一定程度上导致癌细胞死亡,死亡的癌细胞可以改善肿瘤的微环境,弥补现行免疫治疗的缺陷。这就意味着这种疗法可以提升免疫治疗的战斗力。

此外,还有一个「飞来横喜」是,按照「协同致死」效应开发的药物,干的事情可能远远超过协同致死。去年10月份,Tesaro在《新英格兰医学期刊》上发布了Niraparib的一项名为ENGOT-OV16/NOVA的III期临床试验结果(5)。这项临床试验招募了553名患有复发性卵巢癌的患者,近三分之二的患者没有携带BRCA的种系突变。在带有BRCA种系突变的患者中,服用Niraparib组的中位无进展生存时间是对照组的近4倍;在不携带有BRCA种系突变的患者中,服用Niraparib组的中位无进展生存时间是对照组的近2.4倍

由此看来,所有类型的患者都可以从Niraparib上获取巨大的益处,因此,Niraparib成为首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测,就可用于复发性卵巢癌治疗的PARP抑制剂。然而,这背后的具体原因还不清楚,有待科学家进一步的探索。

近年来,随着CRISPR技术的飞速发展,高通量筛选具有「协同致死」效应的基因对已经成为可能,再加上此类药物可能带来的意外惊喜,这些都构成了创业人士和资本追逐「协同致死」效应的原因。

参考资料:

【1】Nijman SMB, Friend SH. 2013. Potential of the Synthetic Lethality Principle. Science 342:809-11

【2】Hartwell LH, Szankasi P, Roberts CJ, Murray AW, Friend SH. 1997. Integrating Genetic Approaches into the Discovery of Anticancer Drugs. Science 278:1064-8

【3】Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt ANJ, Johnson DA, et al. 2005. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434:917-21

【4】Shen JP, Zhao D, Sasik R, Luebeck J, Birmingham A, et al. 2017. Combinatorial CRISPR-Cas9 screens for de novo mapping of genetic interactions. Nat Meth advance online publication

【5】Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, et al. 2016. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine 0:null

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