（图片来源：Wikipedia）
因此，埃尔利希被后人称为“化疗之父”，但他的超前理念，可不止这一个。
著名的“魔法子弹”（Magic Bullet）理论，同样是埃尔利希提出的，他认为可以针对病原体特殊的结构特点，寻找和研制只杀伤病原体，不影响正常组织和细胞的药物[1]。这理论，说的不就是今天百花齐放的抗癌靶向药嘛。
说到靶向药，懂行的人自然就会想到单克隆抗体，而“抗体”这个词，也是在埃尔利希1891年发表的论文当中首次出现的，意不意外？大神的脑洞就是厉害。
埃尔利希认为，假如把化疗药物连接到抗体上，就能提高治疗的选择性和效果。等一下，这怎么听着好耳熟？抗体、化疗、连接——原来抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC），也是您老人家最早畅想出的东西啊！
（图片来源：iGEM.org）
然而埃尔利希提出理论依据的整整一百年后，第一种抗体偶联药物才姗姗来迟，可真是让人好等啊。这位千呼万唤才始出来的ADC，身上有怎样的魔力呢？
而抗体在这个过程中，也并不是搭载完药物，就开始吃爆米花看戏了。如果被选用的单克隆抗体本身就有不错的抗癌效果，比如曲妥珠单抗这样的成功案例，那细胞毒性药物和单抗，就能对癌细胞一起进行杀伤了[2]。
（图片来源：Current Opinion in Immunology）
只看理论的话，抗体偶联药物能够实现“比化疗更精准，比靶向更强力”，在疗效上实现进步的同时，还降低了副作用。但在理论转化到现实的过程中，抗体偶联药物的设计和制备，却要面对不少的技术难关。
比如说，怎么才能保证抗体上搭载的药物，在进入人体的血液循环后保持稳定，直到遇见癌细胞才被释放？要是药物不稳定，提前脱落了，可就是走一路害一路了。这就对连接药物和抗体的偶联技术，提出了很高的要求。
而选择单抗和细胞毒性药物背后，也有不少的学问。单抗要有选择性，而化疗药的杀伤力要强、稳定性要高，还能在结构上具备化学偶联的基础，得好好挑一挑才能找到合适的搭档。随便拉郎配，可是绝对嫁不对郎的。
（图片来源：Journal of National Cancer Institute）
高标准严要求之下设计出的ADC，才能真正体现价值。2000年获批的第一种抗体偶联药物吉姆单抗/奥佐米星（Gemtuzumab Ozogamicin），就因为技术问题，疗效不够副作用也高，遭遇了退市的尴尬。
吉姆单抗/奥佐米星的挫折，其实算是抗体偶联药物百年发展史的缩影吧。
（图片来源：维基百科）
好在这种停滞并不算久。1975年，单克隆抗体技术横空出世，再加上十年后抗体人源化技术的诞生，一举解决了抗体制备和提纯问题。HER2这样的靶向治疗位点被发现，让“寻找病原体特殊结构”也成了现实。
而在抗体技术进步的同时，偶联也在不断进化，尤其是细胞生物学上对胞吞作用和溶酶体的理解，让偶联的效率和稳定性，超越了Georges Mathé时代简单化学反应的效果，也让癌细胞胞吞进化疗药，“自取灭亡”成为了可能。
这一系列的条件成熟，让抗体偶联药物的研发在20世纪90年代开始起飞。虽然被FDA加速审批上市，用于急性髓细胞白血病治疗的吉姆单抗/奥佐米星遭遇退市，但这一盆冷水，没有彻底浇灭抗体偶联药物的火苗。
2011年，本妥昔单抗（Brentuximab vedotin）获批上市，标志着以偶联技术进步为特点的第二代抗体偶联药物成熟，而2013年恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine/T-DM1）的获批，则是抗体偶联药物向实体癌症发起挑战的开始。
（配图来源：Roche）
那么走到今天，抗体偶联药物又取得了哪些新突破呢？
KATHERINE试验的结果显示，T-DM1的使用，使这些患者3年内的无浸润性疾病生存率达到88%，比曲妥珠单抗单独治疗的复发风险，相对下降了50%。这突破性的提升幅度，当年曲妥珠单抗在辅助治疗时对比化疗，也不过如此吧[4-5]。
而且，随着抗体偶联药物的使用经验增多，意外之喜也层出不穷。就拿T-DM1来说，它能在杀伤癌细胞的同时，有效激活T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而为它和免疫治疗的联合使用提供了证据[6]，相关的早期临床试验已经启动了。
（图片来源：哈佛大学）
话说回来，PD-1/L1抑制剂们不都是单克隆抗体吗？在它们的基础上加挂细胞毒性药物弹头，会不会让疗效进一步升级[7]？免疫与化疗的联合，成功经验可不少。据说英国科学家已经设计出新的PD-1抗体，专门用来开发抗体偶联药物了。
癌症之外，抗体偶联药物还有许多的可能，比如风湿病和自身免疫病的治疗，在不断涌现的单抗新药基础上，改造出新型药物也很有可行性。第一种专门用于类风湿关节炎治疗的抗体偶联药物，已经在2019年初进入了临床试验阶段。
再说了，抗体偶联药物的研发，目前本来就是未知远远大于已知的领域。现有药物的成功，并不意味着疗效和设计达到了最优化，比如偶联技术和抗体选择的升级，几乎是以日新月异的速度在前进，可以说，每个药物都有特殊之处。
不过尝试全新的领域，也需要成熟智慧的结晶，技术壁垒不是说着玩的。这种时候就得看看玩单抗的大行家，比如已经有两种获批ADC的基因泰克，竟然能搞出单克隆抗体+抗生素的ADC创意。虽然还是早期研发，但这个脑洞真够厉害。
方兴未艾的抗体偶联药物，未来还能绽放出怎样的精彩？最近站在曲妥珠单抗巨人肩膀上，成果登上顶级期刊的几个新星[8-9]，真是吊足了奇点糕的胃口。未来是你们的，大胆去闯吧。
参考资料：
1.Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress[J]. Nature Reviews Cancer, 2008, 8(6): 473.
2.Birrer M J, Moore K N, Betella I, et al. Antibody-drug conjugate-based therapeutics: State of the Science[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2019, 111(6): 538-549.
3.Shen W C. Antibody-Drug Conjugates: A Historical Review[M]//Antibody-Drug Conjugates. Springer, Cham, 2015: 3-7.
4.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.
5.Romond E H, Perez E A, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 353(16): 1673-1684.
6.Müller P, Kreuzaler M, Khan T, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) renders HER2+ breast cancer highly susceptible to CTLA-4/PD-1 blockade[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(315): 315ra188-315ra188.
7.Martin C, Kizlik-Masson C, Pèlegrin A, et al. Antibody-drug conjugates: Design and development for therapy and imaging in and beyond cancer, LabEx MAbImprove industrial workshop, July 27–28, 2017, Tours, France[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2018, 10(2): 210-221.
8.Banerji U, Van Herpen C M L, Saura C, et al. A phase 1 dose-escalation with expansion study of the antibody-drug conjugate trastuzumab duocarmazine (SYD985) in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer[J]. The Lancet Oncology, 2019.
9.Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(6): 816-826.
