
(图片来源:Wikipedia)
因此,埃尔利希被后人称为“化疗之父”,但他的超前理念,可不止这一个。
著名的“魔法子弹”(Magic Bullet)理论,同样是埃尔利希提出的,他认为可以针对病原体特殊的结构特点,寻找和研制只杀伤病原体,不影响正常组织和细胞的药物[1]。这理论,说的不就是今天百花齐放的抗癌靶向药嘛。
说到靶向药,懂行的人自然就会想到单克隆抗体,而“抗体”这个词,也是在埃尔利希1891年发表的论文当中首次出现的,意不意外?大神的脑洞就是厉害。
埃尔利希认为,假如把化疗药物连接到抗体上,就能提高治疗的选择性和效果。等一下,这怎么听着好耳熟?抗体、化疗、连接——原来抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC),也是您老人家最早畅想出的东西啊!

(图片来源:iGEM.org)
然而埃尔利希提出理论依据的整整一百年后,第一种抗体偶联药物才姗姗来迟,可真是让人好等啊。这位千呼万唤才始出来的ADC,身上有怎样的魔力呢?
而抗体在这个过程中,也并不是搭载完药物,就开始吃爆米花看戏了。如果被选用的单克隆抗体本身就有不错的抗癌效果,比如曲妥珠单抗这样的成功案例,那细胞毒性药物和单抗,就能对癌细胞一起进行杀伤了[2]。

(图片来源:Current Opinion in Immunology)
只看理论的话,抗体偶联药物能够实现“比化疗更精准,比靶向更强力”,在疗效上实现进步的同时,还降低了副作用。但在理论转化到现实的过程中,抗体偶联药物的设计和制备,却要面对不少的技术难关。
比如说,怎么才能保证抗体上搭载的药物,在进入人体的血液循环后保持稳定,直到遇见癌细胞才被释放?要是药物不稳定,提前脱落了,可就是走一路害一路了。这就对连接药物和抗体的偶联技术,提出了很高的要求。
而选择单抗和细胞毒性药物背后,也有不少的学问。单抗要有选择性,而化疗药的杀伤力要强、稳定性要高,还能在结构上具备化学偶联的基础,得好好挑一挑才能找到合适的搭档。随便拉郎配,可是绝对嫁不对郎的。

(图片来源:Journal of National Cancer Institute)
高标准严要求之下设计出的ADC,才能真正体现价值。2000年获批的第一种抗体偶联药物吉姆单抗/奥佐米星(Gemtuzumab Ozogamicin),就因为技术问题,疗效不够副作用也高,遭遇了退市的尴尬。
吉姆单抗/奥佐米星的挫折,其实算是抗体偶联药物百年发展史的缩影吧。

(图片来源:维基百科)
好在这种停滞并不算久。1975年,单克隆抗体技术横空出世,再加上十年后抗体人源化技术的诞生,一举解决了抗体制备和提纯问题。HER2这样的靶向治疗位点被发现,让“寻找病原体特殊结构”也成了现实。
而在抗体技术进步的同时,偶联也在不断进化,尤其是细胞生物学上对胞吞作用和溶酶体的理解,让偶联的效率和稳定性,超越了Georges Mathé时代简单化学反应的效果,也让癌细胞胞吞进化疗药,“自取灭亡”成为了可能。
这一系列的条件成熟,让抗体偶联药物的研发在20世纪90年代开始起飞。虽然被FDA加速审批上市,用于急性髓细胞白血病治疗的吉姆单抗/奥佐米星遭遇退市,但这一盆冷水,没有彻底浇灭抗体偶联药物的火苗。
2011年,本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)获批上市,标志着以偶联技术进步为特点的第二代抗体偶联药物成熟,而2013年恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine/T-DM1)的获批,则是抗体偶联药物向实体癌症发起挑战的开始。

(配图来源:Roche)
那么走到今天,抗体偶联药物又取得了哪些新突破呢?
KATHERINE试验的结果显示,T-DM1的使用,使这些患者3年内的无浸润性疾病生存率达到88%,比曲妥珠单抗单独治疗的复发风险,相对下降了50%。这突破性的提升幅度,当年曲妥珠单抗在辅助治疗时对比化疗,也不过如此吧[4-5]。
而且,随着抗体偶联药物的使用经验增多,意外之喜也层出不穷。就拿T-DM1来说,它能在杀伤癌细胞的同时,有效激活T细胞介导的抗肿瘤免疫应答,从而为它和免疫治疗的联合使用提供了证据[6],相关的早期临床试验已经启动了。

(图片来源:哈佛大学)
话说回来,PD-1/L1抑制剂们不都是单克隆抗体吗?在它们的基础上加挂细胞毒性药物弹头,会不会让疗效进一步升级[7]?免疫与化疗的联合,成功经验可不少。据说英国科学家已经设计出新的PD-1抗体,专门用来开发抗体偶联药物了。
癌症之外,抗体偶联药物还有许多的可能,比如风湿病和自身免疫病的治疗,在不断涌现的单抗新药基础上,改造出新型药物也很有可行性。第一种专门用于类风湿关节炎治疗的抗体偶联药物,已经在2019年初进入了临床试验阶段。
再说了,抗体偶联药物的研发,目前本来就是未知远远大于已知的领域。现有药物的成功,并不意味着疗效和设计达到了最优化,比如偶联技术和抗体选择的升级,几乎是以日新月异的速度在前进,可以说,每个药物都有特殊之处。
不过尝试全新的领域,也需要成熟智慧的结晶,技术壁垒不是说着玩的。这种时候就得看看玩单抗的大行家,比如已经有两种获批ADC的基因泰克,竟然能搞出单克隆抗体+抗生素的ADC创意。虽然还是早期研发,但这个脑洞真够厉害。
方兴未艾的抗体偶联药物,未来还能绽放出怎样的精彩?最近站在曲妥珠单抗巨人肩膀上,成果登上顶级期刊的几个新星[8-9],真是吊足了奇点糕的胃口。未来是你们的,大胆去闯吧。
参考资料:
1.Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress[J]. Nature Reviews Cancer, 2008, 8(6): 473.
2.Birrer M J, Moore K N, Betella I, et al. Antibody-drug conjugate-based therapeutics: State of the Science[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2019, 111(6): 538-549.
3.Shen W C. Antibody-Drug Conjugates: A Historical Review[M]//Antibody-Drug Conjugates. Springer, Cham, 2015: 3-7.
4.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.
5.Romond E H, Perez E A, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 353(16): 1673-1684.
6.Müller P, Kreuzaler M, Khan T, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) renders HER2+ breast cancer highly susceptible to CTLA-4/PD-1 blockade[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(315): 315ra188-315ra188.
7.Martin C, Kizlik-Masson C, Pèlegrin A, et al. Antibody-drug conjugates: Design and development for therapy and imaging in and beyond cancer, LabEx MAbImprove industrial workshop, July 27–28, 2017, Tours, France[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2018, 10(2): 210-221.
8.Banerji U, Van Herpen C M L, Saura C, et al. A phase 1 dose-escalation with expansion study of the antibody-drug conjugate trastuzumab duocarmazine (SYD985) in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer[J]. The Lancet Oncology, 2019.
9.Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(6): 816-826.