应雨妍 应雨妍

科技点亮生活

如果诺贝尔奖的颁奖词能够修改,那么1986年诺贝尔生理学或医学奖的得主之一Stanley Cohen,至少配得上这样一句赞美:他的发现,为人类抗击肺癌做出了巨大的贡献

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Cohen是和自己的老师Rita Levi Montalcini(左)一起获奖的,师徒两人都是生命科学史上的伟人

一个词,EGFR,懂的人自然就懂了。这个大名鼎鼎的抗癌靶点,正是被Cohen在上个世纪70年代发现的[1],虽然对Cohen来说,这只是发现表皮生长因子(EGF)后顺手做的“附加题”,毕竟有生长因子,就得有对应的受体嘛。

在表皮生长因子受体家族里,另外一个名字也耳熟能详——HER2,或者叫EGFR2。亲如一家的兄弟是抗击乳腺癌的突破口,EGFR的作用也差不到哪去,在许多种癌细胞中,科学家都找到了EGFR的高表达[2]。

这么庞大绵密,让人眼晕的信号网络都和EGFR有关
这么庞大绵密,让人眼晕的信号网络都和EGFR有关

不过科研就像断案,需要充分的证据,就算EGFR在癌症片场里出场率很高,也还不足以被扣上罪犯的帽子,它到底在癌症中作用如何呢?EGFR的结构被确认了十几年之后[3],与肺癌预后的关系都没有定论[4-5]。

话虽如此,但开发靶向EGFR药物的步伐倒是一点儿不慢,毕竟十几年前的医学界,对靶向特定基因的治疗是翘首以待啊。而最广为人知的,就是易瑞沙(吉非替尼)和特罗凯(厄洛替尼)这两位大佬了。

月圆之夜,决战紫禁之巅。这双雄之间的对决,称得上火星四溅。

来战吧!
来战吧!
一波三折的对决
易瑞沙和特罗凯的双雄斗争史,可以用两句话来概括:抢占先机很重要,但笑到最后的才笑得最好。2003年,易瑞沙的肺癌II期临床试验成果,引来一片欢呼:两轮化疗都失败的患者,使用易瑞沙治疗,还能让43%的患者症状好转[6]!虽然还是三线治疗,但FDA的批准也让易瑞沙成为了第一个上市的EGFR靶向药。比起易瑞沙,还在临床前阶段就经历过易主风波的特罗凯,节奏就稍慢一线,到2004年底才获得FDA的批准,但当易瑞沙和特罗凯设计几乎完全相同的III期临床试验结果公布后,剧情来了个180度的反转

那句话怎么说来着?先胖不算胖,后胖……
那句话怎么说来着?先胖不算胖,后胖……

易瑞沙狠狠栽了跟头,没能显著延长患者的生存期[7],而特罗凯则能够将晚期患者的生存期延长两个月[8],一正一反的对比可是够鲜明的。一度风光无限的易瑞沙直接遭遇了FDA的铁腕退市,在美国,这一退就是整整十年[9]。

对决的第一回合,特罗凯大占上风,但故事的一波三折,还远没结束呢。2004年夏天,哈佛大学两支团队的发现让所有人大吃一惊,用拳击赛来比喻的话,大概就是一方大占优势,就快击倒对手时,却突然有人从场外跳进来大喊一声:你们别打了,这比赛不算数!

停!比赛重打吧!
停!比赛重打吧!

为啥呢?有人注意到这样一种情况:有些患者在EGFR靶向药临床试验中的疗效特别好,有些却根本不起效。EGFR高表达在肺癌中又非常普遍,远远高于早期试验中不到20%的客观缓解率。原因何在?这里面肯定另有文章。

最有可能的情况,就是EGFR这个基因,还存在不为人知的玄机。哈佛团队一方面对收治的肺癌患者做进一步分析,一面派人远赴日本,因为在日本开展的临床试验中,报告的客观缓解率比欧美高出不少[10],说不定那里就有答案。

两支团队的发现,先后刊登在了《新英格兰医学杂志》和《科学》两大权威期刊上:EGFR基因存在19或21号外显子特定突变的患者,靶向药的疗效才会好,而这两种突变在亚洲患者中的发生比例,远高于欧美[11-12]!

19号外显子缺失突变和21号外显子点突变,才是特罗凯们真正的目标……
19号外显子缺失突变和21号外显子点突变,才是特罗凯们真正的目标……

这就解释了此前试验中,易瑞沙和特罗凯相比化疗并没有大占上风的原因——招募患者时,没想到基因测序这回事呗。虽说此前的努力就这么不作数了,但用药更加精准,明确找到能从治疗中获益的患者,当然是好事。

这次编剧偷懒了,第二回合对决的剧本,和第一回合太像了。抢先一步在亚洲多国开展的IPASS试验[13],和日本两项试验[14-15]的接连成功,让易瑞沙保住了亚洲的上市许可,还在四年后重回欧洲市场,获得了“全线治疗”的推荐[16]。

但等到2011年,在中国开展的大型试验OPTIMAL结果公布时,特罗凯又把主动权抢了回去:13.7个月的无进展生存期(PFS),足足比易瑞沙的9.5个月多了接近40%[17]!后来者居上,教科书般的例子。

同样是精准的靶向药,疗效也还是有差异的
同样是精准的靶向药,疗效也还是有差异的

不过拿化疗作对照组的隔空对决,总归是不如直接碰撞精彩,如果双雄直接头对头,在同一项试验里分个高下呢?从易瑞沙和特罗凯直接对话的两项大型试验结果来看,特罗凯两回合一胜一平[18-19],小胜一筹。

双雄绵延十多年的对决,也算是画上了休止符。不管争战有多精彩,造福更多的肺癌患者才是正事啊。

用拳击台上的台词,特罗凯应该算是点数取胜,并不能说是K.O.
用拳击台上的台词,特罗凯应该算是点数取胜,并不能说是K.O.

扬长避短,十项全能

时间走到今天,EGFR靶向药的市场已经从美苏冷战般的双雄对决,变成了群雄蜂起的战国乱世,但特罗凯这个“老将”却仍然有着旺盛的生命力,退场?还早呐,有的是地方需要老将出马呢。这话还真不是随便说说。一代EGFR靶向药里,特罗凯可是唯一PFS时间超过一年的,直到近几年新锐三代EGFR的出场,这个纪录才被改写[20],看来老同志还是很靠谱的。说到靶向治疗,副作用肯定是不能不提的。在这方面,特罗凯有着自己的独特长处——肝毒性低,尤其是严重的肝毒性发生率,远低于老对手易瑞沙[18,21]。患者肝功能要是出了问题,连药物都不能正常代谢了,还怎么继续用药治疗?

药不得不吃,肝也不得不救啊
药不得不吃,肝也不得不救啊

要说吃特罗凯治疗的患者哪种副作用多,那大概就是皮疹了,可能注重形象的女性患者一听到这个就会皱眉头,但起皮疹其实真是好事,这意味着药物疗效强,患者的预后会比没有皮疹更好[22-23]!

当然,老将身上的优势还不只这一点。凭借着更容易穿越血脑屏障的特点,对于EGFR突变肺癌患者中,发生率高达70%的脑转移,特罗凯的治疗效果也比其他一代EGFR靶向药出色得多,二线治疗都有58.3%的客观缓解率[24-25]。

脑转移简直就是患者的催命符……所以能对抗它是非常难得的成就
脑转移简直就是患者的催命符……所以能对抗它是非常难得的成就

随着靶向药的应用不断深入,特罗凯的应用也早已不局限在晚期患者身上。作为存在EGFR突变患者手术后的辅助治疗用药,特罗凯治疗的肺癌患者,癌症复发的比例从接近60%降到了不足20%[26-27]!

而不久前的ESMO年会上,肺癌大牛吴一龙教授主持的又一项试验结果显示:特罗凯作为手术前的新辅助治疗用药,各项主要指标都比化疗强出一大截,PFS时间翻倍,治疗毒性还低[28]。这要是不换方案都冤。

EVAN试验的结果,充分证明了特罗凯作为手术后辅助用药的价值,对于复发率高的肺癌来说,有效的辅助治疗对改善预后非常重要
EVAN试验的结果,充分证明了特罗凯作为手术后辅助用药的价值,对于复发率高的肺癌来说,有效的辅助治疗对改善预后非常重要

单兵作战十项全能,团队协同起来,特罗凯的效果也是杠杠的。近年来的临床研究显示,特罗凯+安维汀的强强联手,作为一线疗法能让患者的PFS时间翻倍,甚至能克服著名的T790M耐药突变[29-30]!

经典的魅力,往往就在于永不过时。江湖夜雨十年灯,但老兵不老,还能发光发热。虽说三代EGFR抑制剂的势头喜人,不过抗击肺癌的大旗,特罗凯还得继续好好扛着啊。

参考资料:

1.Carpenter G, LLOYD Jr K, Cohen S. Epidermal growth factor stimulates phosphorylation in membrane preparations in vitro[J]. Nature, 1978, 276(5686): 409.

2.Gschwind A, Fischer O M, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(5): 361.

3.Ullrich A, Coussens L, Hayflick J S, et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells[J]. Nature, 1984, 309(5967): 418.

4.Nicholson R I, Gee J M W, Harper M E. EGFR and cancer prognosis[J]. European Journal of Cancer, 2001, 37: 9-15.

5.Hirsch F R, Varella-Garcia M, Bunn Jr P A, et al. Epidermal growth factor receptor in non–small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(20): 3798-3807.

6.Kris M G, Natale R B, Herbst R S, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non–small cell lung cancer: a randomized trial[J]. JAMA, 2003, 290(16): 2149-2158.

7.Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. The Lancet, 2005, 366(9496): 1527-1537.

8.Shepherd F A, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 353(2): 123-132.

9.https://www.forbes.com/sites/theapothecary/2015/11/06/attacking-the-21st-century-cures-act

10.Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(12): 2237-2246.

11.Lynch T J, Bell D W, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(21): 2129-2139.

12.Paez J G, Jänne P A, Lee J C, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy[J]. Science, 2004, 304(5676): 1497-1500.

13.Mok T S, Wu Y L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(10): 947-957.

14.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(25): 2380-2388.

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16.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2009/IRESSA-Gefitinib-Recommended-for-Approval-23042009.html

17.Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. The lancet oncology, 2011, 12(8): 735-742.

18.Urata Y, Katakami N, Morita S, et al. Randomized phase III study comparing gefitinib with erlotinib in patients with previously treated advanced lung adenocarcinoma: WJOG 5108L[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(27): 3248-3257.

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20.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125.

21.Yang Z, Hackshaw A, Feng Q, et al. Comparison of gefitinib, erlotinib and afatinib in non‐small cell lung cancer: A meta‐analysis[J]. International Journal of Cancer, 2017, 140(12): 2805-2819.

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28.Zhong W Z, Wu Y L, Chen K N, et al. LBA48_PR CTONG 1103: Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neo-adjuvant treatment for stage IIIA-N2 EGFR-mutation non-small cell lung cancer (EMERGING): A randomised study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 058.

29.Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(11): 1236-1244.

30.Rosell R, Dafni U, Felip E, et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2017, 5(5): 435-444.

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