应雨妍 应雨妍

科技点亮生活

在现代的医学世界里,可没有独门绝学秘不外传这一说。做出了重要成果,就得把它带到大舞台上来。这个舞台,要么是顶级期刊,要么是各个领域像ASCO、ESMO、AHA这样的重磅会议。

最近召开的圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS),绝对是乳腺癌领域的个中翘楚。现场参会人数都接近万人了,万众瞩目用在这里毫不过分吧?

而今年这万众瞩目的SABCS大舞台,第四次传来了中国医生的声音。

由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头,中国乳腺癌临床研究协作组(CBCSG)开展的CBCSG-010试验结果公布:在三阴性乳腺癌的术后辅助治疗中,将卡培他滨与蒽环、紫杉类化疗联合使用,能使患者5年无病生存率提高到86.3%,风险相对下降34%[1]!

在SABCS主会场进行口头报告的复旦大学李俊杰教授
在SABCS主会场进行口头报告的复旦大学李俊杰教授

这项试验的意义如何,又对三阴性乳腺癌的治疗有怎样的影响?在SABCS会议上进行成果报告的复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授,接受了奇点的独家采访,下面就来一起解读又一次的“中国好声音”吧。

“三阴猛于虎”

很多反派为了唬人,会起个凶恶的名字,但三阴性乳腺癌这个反派,显然用不上这一套。它的凶名赫赫,已经完全体现在名字里了,虽然这个名字真正出现,也不过是15年前的事[2]。

三阴性,指的是乳腺癌细胞的HER2基因阴性、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阴性。这三个阴性,就意味着像曲妥珠单抗那些大名鼎鼎的HER2靶向药,还有内分泌治疗,全都没有了用武之地。

三阴性不仅不会削弱癌细胞的致命性,还让传统治疗抓了瞎 (图片来源:Roche.com)
三阴性不仅不会削弱癌细胞的致命性,还让传统治疗抓了瞎
(图片来源:Roche.com)

在HER2乳腺癌的靶向治疗出现后,三阴性乳腺癌就成为了乳腺癌四大亚型中预后最差的一种[3],而且占到整个乳腺癌患者的大概15-20%。比例不小不说,患者往往还整体比较年轻,甚至不到40岁就会患病[4]。

而且,三阴性乳腺癌还有着病情进展快、侵袭性强、容易复发转移这些致命的特点[2],到了晚期的患者,预后跟肺癌肝癌已经相差无几了。可以说,这个中年来袭的夺命死神,以一己之力,拉低了乳腺癌整体的五年生存率

三阴性乳腺癌这根黑线,低得夺命啊 (图片来源:Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers)
三阴性乳腺癌这根黑线,低得夺命啊
(图片来源:Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers)

对抗三阴性乳腺癌,近年来也有一些进展,尤其是最近两年,PD-1/L1抑制剂先后告捷,但能从免疫治疗中获益的人群,其实是比较有限的。拿最早成功的阿替利珠单抗来说,它对晚期患者的治疗获益,就主要在PD-L1阳性患者身上[5]。

再说了,从国外试验成果到中国患者获益,也是有一个过程的,而临床上的需求却相当急迫。这种急迫不只是晚期患者会有,早期患者也不例外,因为在治疗3-5年后,患者的生存率就因为复发转移,开始明显下落[2]。

为什么呢?李俊杰教授表示:“三阴性乳腺癌和HER2乳腺癌类似,有着复发的‘早高峰’,但却不像HER2乳腺癌有靶向药可用。当前在术后辅助治疗阶段,蒽环+紫杉类密集化疗是主要的选择,然而更高的剂量,也影响患者对治疗的耐受性。”

现有方案价值有限,而免疫治疗或者靶向新药,入局破冰可能还早。怎么才能迅速挖潜,开发出破敌新招数呢?答案也许并不远在天边,而是近在眼前。

考卷不统一,怎么打分?

想要吃透一种药物在抗癌战场上的用法,其实并不容易,就连化疗药物也不例外。这种未知性,也意味着新组合、新用法上面,也许有着无限的可能。

尤其是新时代,化疗联合各种新疗法,真的是焕发青春 (图片来源:Pixabay)
尤其是新时代,化疗联合各种新疗法,真的是焕发青春
(图片来源:Pixabay)

虽说是探索全新的未知,开发新招数,肯定还是先从熟脸找起。在对抗三阴性乳腺癌上,医生们最先尝试的目标之一,就是卡培他滨,毕竟在乳腺癌里,卡培他滨的使用并不少见,医生们也至少有个底。

2017年,发表在《新英格兰医学杂志》上的CREATE-X试验结果显示,卡培他滨辅助化疗的疗效,在三阴性乳腺癌患者身上最为明显[6]。而另外一项名为FINXX的试验也显示,似乎只有三阴性乳腺癌患者,适合含卡培他滨的联合化疗[7]。

但这两项试验,却并不能给卡培他滨的使用直接亮绿灯。道理很简单,不同的临床试验,设计并不完全一致,所以答案也就不能用同样的打分标准。

上面这两项试验,就是一个包括新辅助治疗一个不包括,患者入组也是一个仅限HER2阴性一个不限。要是再算上化疗药物的使用时机和用药种类,情况就更复杂了,卡培他滨要不要联合?联合哪一种?使用是序贯使用,还是一起都上?

再算上今年初公布的又一项CIBOMA试验,针对三阴性乳腺癌患者整体,使用卡培他滨单药治疗的阴性结果[8],对李俊杰教授在采访中“临床知识很矛盾”的看法,奇点简直深有同感。不说记住那些具体的数据,单看设计都快要看晕了。

只记数据不看设计,那属于偷懒行为 (图片来源:FreeRange)
只记数据不看设计,那属于偷懒行为
(图片来源:FreeRange)

这种时候,就得来个快刀斩乱麻,本次SABCS大会上公布的CBCSG-010试验,该算是中国打造的利剑出鞘了。能登上顶级年会的它,又是哪里非比寻常呢?

1代表突破,0则是未来

从设计上来看,CBCSG-010试验和上面提到的几项试验,可以说有三大不同

首先是入组患者,明确限定了三阴性乳腺癌;其次是治疗方式,仅限手术后的辅助治疗,而不入组接受新辅助治疗(包括化疗/放疗/内分泌治疗)的患者。第三个不同,就是卡培他滨加入现有的蒽环+紫杉类化疗,不过这里要细说一下。

试验中的卡培他滨治疗组,化疗流程是三个周期的多西他赛(T)+卡培他滨(X),再接三个周期的卡培他滨+表柔比星(E)+环磷酰胺(C),简称TX-XEC方案,而对照组的化疗,第一阶段先用多西他赛单药,第二阶段则换用了氟尿嘧啶(F),即T-FEC方案

从整体上看,CBCSG-010试验使用的化疗药,大多数还是临床医生颇为熟悉,应用得心应手的。李俊杰教授还表示:“从药理特性上来说,卡培他滨其实是与氟尿嘧啶有些相似,但增效减毒的,这不会给TX-XEC方案的使用增加难度。”

CBCSG-010试验入组的585名患者,就按照1:1的比例分组进行了术后辅助治疗,而试验的主要终点,是随访五年时患者的无病生存率(DFS),毕竟癌症治疗,往往得看五年才算治愈嘛。说了这么多,那么结果如何呢?

先说主要终点,TX-XEC组患者的五年DFS率达到86.3%,明显优于T-FEC组的80.4%,卡培他滨的加入,使患者的疾病复发或死亡风险下降了34%。更细分一些的话,癌症的局部复发风险下降了41%,远处转移风险下降了37%[1]!

34%的相对风险下降就是这么来的
34%的相对风险下降就是这么来的

无复发生存率(RFS)、无远处转移生存率(dDFS)等试验的疗效次要终点,也同样体现了明显的改善,这些反映到患者的总体生存率(OS)上,就是卡培他滨让五年OS从90.7%提高到了93.3%,不过数据尚未体现统计学差异。

对如何看待试验的OS数据,在采访中李俊杰教授也作了明确的解释:“辅助治疗试验的OS获益,其实是很复杂的,往往会受到患者在疾病复发后,使用后线疗法效果的影响。能做到延迟复发,已经是改善患者预后很不容易的一步了。”

“而且随着新疗法的不断出现,复发的三阴性乳腺癌患者,可能以前总的OS达不到两年,现在预后已经整体改善了。”

的确,在IMpassion130试验里,阿替利珠单抗治疗PD-L1阳性患者的OS,就已经突破了曾经遥不可及的两年[5]。而且据说阿替利珠单抗联合卡培他滨,治疗三阴性乳腺癌的临床试验,也已经在进行之中了,这两强联手,效果值得期待。

从安全性角度来看,加入卡培他滨对治疗的耐受性影响不大,在试验中能够接受6个周期完整化疗的患者,卡培他滨组和对照组都达到85%[9],两组患者发生血液学不良事件的比例也基本相似。

虽然卡培他滨组有近40%的患者,从最初用量的1000mg进行了减量,但减量后的剂量仍然基本维持在750mg以上,绝大多数患者在1-2个梯度的减量之后,就可以良好耐受卡培他滨的治疗,治疗整体的不良事件比较可控

不用敲黑板让你们划重点啦
不用敲黑板让你们划重点啦

安全+高效,CBCSG-010试验可以说是完全达到了突破方面的“1”。但是在李俊杰教授看来,要做的工作其实还有很多。

“我们正在回顾性收集(CBCSG)010试验当中的患者资料,看看能不能对三阴性乳腺癌患者,进一步划分出亚型,找出哪些患者最适合卡培他滨的治疗。这不仅对早期患者的化疗有指导意义,还可能去指导免疫治疗的后续进步。”

也就在今年,邵志敏教授的团队在Cancer Cell上发表了论文,通过多组学综合分析的手段,对三阴性乳腺癌的免疫微环境进行了初步的亚型区分[10]。结合上这次临床试验的患者资料,得出的结论还真让人期待呢。

这种指导对高歌猛进的免疫治疗,也是绝对有必要的,因为在新辅助/辅助治疗早期患者时,PD-L1表达水平的价值,似乎并不太明显[11]。只看这一个指标筛选,肯定会漏掉许多有望获益的患者。

指导免疫治疗,指导化疗,甚至是联合治疗,有了突破的“1”,未来前景就可以在后面加上许多个“0”。三阴性乳腺癌的治疗,未来还有着许多期待呢,对患者来说,多坚持一天就多一份希望的话,在2019年真的不再是空话了。

但没有卡培他滨取得成功的试验作为前提,这些展望就是空谈。实实在在,立马可以造福中国三阴性乳腺癌患者,而且全部药物还都在医保范围内的方案,不给它鼓掌,还能给谁呢?

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参考资料:

1.Junjie L, et al. Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel and cyclophosphamide plus epirubicin for triple-negative breast cancer (cbcsg010): An open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. SABCS 2019, Abstract GS1-08.

2.Foulkes W D, Smith I E, Reis-Filho J S. Triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 363(20): 1938-1948.

3.Howlader N, Cronin K A, Kurian A W, et al. Differences in breast cancer survival by molecular subtypes in the United States[J]. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 2018, 27(6): 619-626.

4.Tao Z Q, Shi A, Lu C, et al. Breast cancer: epidemiology and etiology[J]. Cell Biochemistry and Biophysics, 2015, 72(2): 333-338.

5.Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(22): 2108-2121.

6.Masuda N, Lee S J, Ohtani S, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(22): 2147-2159.

7.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P L, Huovinen R, et al. Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel, epirubicin, and cyclophosphamide for early breast cancer: the randomized clinical FinXX trial[J]. JAMA Oncology, 2017, 3(6): 793-800.

8.Martín M, Barrios C H, Torrecillas L, et al. Abstract GS2-04: Efficacy results from CIBOMA/2004-01_GEICAM/2003-11 study: A randomized phase III trial assessing adjuvant capecitabine after standard chemotherapy for patients with early triple negative breast cancer[J]. Cancer Research, 2019, 79(4 Supplement): GS2-04.

9.Zhimin S, Li J, Pang D, et al. Cbcsg-10: Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel and cyclophosphamide plus epirubicin for triple negative breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(15_suppl): 1012-1012.

10.Jiang Y Z, Ma D, Suo C, et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies[J]. Cancer Cell, 2019, 35(3): 428-440. e5.

11.Schmid P, Cortés J, Dent R, et al. LBA8_PR KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro)+ chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo)+ chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_5): mdz394. 003.

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