应雨妍 应雨妍

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从公元前1600年,人类首次记录癌症,到现在,几千年过去了,我们对癌症的了解越来越多。有些癌症,总体上来说侵袭性低、患者预后好,比如前列腺癌,5年生存率能够达到90%以上,但也有些癌症几乎完全相反,比如,胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统肿瘤中恶性程度最高的一种,患者确诊后的平均生存期约为14-15个月[1],5年生存率更是只有5%[2]。(同样是癌症,怎么你杀伤力这么大?!)

图片来源:pixabay.com
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虽然靶向治疗和免疫治疗都不断地有新的成果出现,但是由于GBM的肿瘤微环境中存在很强的免疫抑制,即使是通过免疫治疗激活了免疫细胞,对肿瘤的杀伤也十分有限。所以,目前GBM的标准治疗还是手术切除和适形放疗,加上以替莫唑胺为主的化疗[3]。

有人可能会问,免疫治疗不行,那靶向治疗也没得可用吗?说起来,确实是有的,就是抗血管生成药物,贝伐珠单抗。然而几项大规模的临床试验都发现,在标准治疗的基础上联用贝伐珠单抗,并不能延长患者的总生存期[4-6]。

可选择的治疗药物少,效果也不算好,这就已经够让人绝望的了,再加上,即使对药物响应良好,疾病稳定,但几乎所有的GBM患者都逃不过复发,复发之后,无进展生存期和总生存期更是急剧缩短[7]。

难道我们就对这个大魔头束手无策了吗?那倒也不是,这个现状在近年来得到了改善,因为TTFields交变电场治疗的出现。

插画:王爽
插画:王爽

虽然这个疗法听着很玄乎,但是人家可是早在2011年就被FDA批准用于复发性恶性脑胶质瘤的治疗了。而且仅仅2年后,就被写入了NCCN指南。2015年,FDA又批准它用于22岁以上新诊断的GBM患者。再到2018年,NCCN指南则一举将电场治疗提升为新诊断的GBM治疗的1类推荐,身体状况较好,KPS评分≥60的患者都可以使用TTFields。

受到权威指南推荐,背负大家希望的TTFields当然有它的科学依据,它利用中频电场,主要通过两种方式杀死癌细胞。

第一种是在癌细胞分裂的中期,电场影响纺锤体微管的形成,导致染色体分离异常,使癌细胞无法分裂直至凋亡;第二种则是在癌细胞分裂末期,电场将电荷推向分裂细胞颈部,破坏癌细胞结构,最终导致细胞死亡[8]。

细胞在电场中(图片来源:Novocure.com)
细胞在电场中(图片来源:Novocure.com)

在对参与了TTFields研发的Moshe Giladi博士的采访中,Giladi博士表示,虽然癌细胞与普通细胞的本质都是细胞,但是肿瘤电场治疗的发明者Yoram Palti教授敏锐地意识到,它们两者间最大的不同就是,普通细胞不会像癌细胞一样疯狂分裂增殖,再加上对正常细胞产生影响的电场频率与癌细胞也相差很多,所以,TTFields就这样成为了对正常细胞的伤害很小、对癌细胞打击很大的新型疗法。

原理知道了,那到底怎么治呢?把人整个放进一个电场里?还是像做CT一样?都不是的,对于GBM患者来说,TTFields应该等于“一顶帽子+一个背包”。

这也是TTFields的两个主要组成部分,“帽子”由四块“绷带”组成,绷带内侧是换能器阵列,将电场“引入”大脑,患者使用的时候将它们裹在头上就可以。换能器阵列虽然不是很显眼,但还是能看出来的,如果想更好看一点,戴上帽子、假发,或是围巾也是可以的。

至于“背包”,首先它是真的有一个背包,然后包里可以装预先设置好频率的电场发生器、插入式电源、便携式电池、电池架、电池充电器,还有连接用的电线。

2代TTFields的组件(图片来源:Novocure.com)
2代TTFields的组件(图片来源:Novocure.com)

如果在家里,或者是去朋友家做客的话,可以带插入式电源,而如果是出门玩,就可以选择便携式电池。整个装置的重量一共才1.2kg[9],和我们日常背包的重量也差不多,对于患者来说还是比较轻便的。

不过,这已经是改良过的2代版本了,1代版本的电池比2代个头大,重量重,一套的总重量为2.7kg,足比2代要重上1.5kg[9],5斤多的设备背起来确实是不小的负担。

一项小型试验的结果也表明,患者从1代TTFields更换到2代后,对治疗的依从性明显提高,操作错误导致的警报提醒次数也减少了。根据患者的自我报告,他们普遍觉得2代TTFields在外出时携带更加方便,而且设备内部风扇产生的噪音更小,让他们的睡眠质量得以改善[10]。

听起来似乎很简单的样子,不过,也不是说患者确诊了GBM之后就可以随意买一套带上。因为,“帽子”如何放置在头上是有讲究的,对疗效影响很大。

对于新诊断为GBM的患者,研究人员建议在手术和(或)同步放化疗完成后几周进行MRI,根据MRI影像中患者的头型、肿瘤的位置和大小变化这些数据,通过配套软件系统来汇总分析,建立一个与患者情况相同的虚拟头部模型,然后模拟出一个能最大限度控制肿瘤生长,最适合患者的个性化“帽子佩戴方式”[11]。

头部模型,换能器阵列和模拟肿瘤治疗区域的电场分布及强度[9]
头部模型,换能器阵列和模拟肿瘤治疗区域的电场分布及强度[9]
对于复发性GBM患者来说,步骤也是类似,只不过要先确定复发肿瘤最活跃的肿瘤细胞的区域范围,而且对于之前接受过抗血管生成药物治疗的患者,还要格外注意他们是否有一些“治疗后遗症”,例如高血压和血栓,避免电场产生刺激[11]。

说了这么多,不知道大家get到TTFields的神奇之处了吗~当然,除了装置本身,TTFields能成为独挑第四种抗癌新技术大梁,被指南推荐的治疗方法,还是因为它能够让患者有生存期的获益。

两项早期的小型试验分别在对替莫唑胺有抗性的复发性GBM患者[12]和新诊断的GBM患者[13]中进行。在复发性GBM中,同类患者的历史对照中位总生存期(OS)为29.3周,而试验中10名使用了TTFields的患者达到了62.2周。

新诊断GBM患者的试验结果也是类似,仅使用替莫唑胺治疗的患者历史对照中位OS为14.7个月,试验中同时配合TTFields的患者,则超过了39个月!

佩戴TTFields的患者(图片来源:Novocure.com)
佩戴TTFields的患者(图片来源:Novocure.com)

在之后的一项关键的III期随机对照试验中,接受TTFields治疗的复发性GBM患者中位OS为6.6个月,接受化疗的患者则为6.0个月,两组患者的1年生存率均为20%,TTFields组患者的严重不良事件发生率更低(6% vs. 16%),认知和情绪的改善更明显,生活质量更好[14]。基于此,TTFields获得了FDA在2011年的首次批准。

与临床试验结果相比,TTFields的真实世界数据居然还要好得多,在美国2011年-2013年间登记在案的457名复发性GBM患者中,中位OS为9.6个月,1年和2年的存活率都是临床试验结果的2倍多(1年:44% vs. 20%;2年:30% vs. 9%)[15]!

相对于情况更复杂,病情更凶险的复发性患者来说,初次诊断的患者,临床试验中不同治疗组的结果对比就更明显了。

2015年,一项III期试验结果发表在JAMA杂志上,共有695名患者参与了试验,他们以2:1的比例接受TTFields与化疗联合治疗,或是化疗单独治疗。在前315名患者达到最短18个月随访期时,由于试验结果已经足够说明TTFields的有效性和安全性,这项试验被提前终止了。

与单独化疗相比,联用TTFields将患者的中位OS从15.6个月提高到了20.5个月[16]。随之而来的,当然是FDA的第二次批准。

JAMA为研究结果所配的视频截图
JAMA为研究结果所配的视频截图

到了2017年年底的时候,研究人员又发表了完整的随访期数据[17],与中期分析结果类似,联合治疗组的中位OS达到20.9个月,长于化疗组的16个月。2年生存率从31%上升到43%,5年生存率更是从5%一跃升至13%。联合治疗组的死亡风险比单独化疗组要低37%。研究人员们上一次发现GBM患者生存率有如此明显的提升,还是10多年前,联合使用放化疗的时候。

在试验中,患者们被要求每天佩戴TTFields的时间在18个小时以上(依从性≥75%*24小时),而之后的一项分析显示,每天佩戴时间越长,患者们的生存获益或许就更多!在分析中,依从性>90%,也就是佩戴时间超过21.6小时的患者,中位生存期能够达到24.9个月,5年生存率29.3%[18]!

再看今年刚刚结束的第十六届亚洲神经肿瘤大会(ASNO)年会,在会议上,研究人员公布了TTFields联合化疗用于新诊断GBM患者的全球III期临床试验中,亚洲(韩国)人群亚组的分析数据[19]。

与单独化疗相比,联合TTFields不仅让患者的中位无进展生存期和总生存期都显著延长(6.2 vs. 4.2个月;27.2 vs. 15.2个月),而且不良反应的发生率还更低。从生存率上来看,联合治疗组一年和两年生存率分别为95.6%和60%,远高于单独化疗组的73%和30%。这说明,无论是患者自身,还是整个患者群体,接受TTFields治疗都会有更多的获益。

与整个全球试验的全体患者相比,从这个分析中,可以看出亚洲患者有能够从TTFields治疗中获益更多的趋势(全体中位总生存期20.9 vs. 16.0个月;韩国患者中位总生存期:27.2 vs. 15.2个月)。

一系列研究都显示了TTFields带给GBM患者的新的希望,去年,TTFields已经在中国香港地区获批上市,目前在大陆地区也被授予了创新医疗器械资格,递交了上市申请,中国的GBM患者或许也将在不久的将来迎来新的疗法。

图片来源:pixabay.com
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除此之外,今年的5月,FDA还批准了TTFields联合化疗作为不可切除的,局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤的一线治疗方案,这也是15年来,FDA首次批准的间皮瘤新疗法[20]。

算起来,TTFields已经上市了近10年了。现在,除了GBM,它还在其他的癌种中进行着探索。比如说,联合化疗治疗胰腺癌和卵巢癌、联合化疗或免疫检查点抑制剂治疗肺癌,以及联合放疗治疗非小细胞肺癌的脑转移。不但如此,它也搭上了现在大火的免疫治疗的顺风车,在早期研究中,研究人员发现它与PD-1抑制剂联用,有更强的抗肿瘤作用[21,22]。

根据Giladi博士的介绍,除了扩大适应症之外,他们还在继续深入研究电场治疗作用原理,希望能够提升治疗效果,找到最佳的治疗组合,举例来说,像在亚洲人群中,与放疗后相比,在放疗过程中使用电场治疗,疗效要更好一些。而且,作为一种医疗器械,研发人员还尝试对设备本身进行改进,通过放大器增加电场强度,提升疗效。

总的来说,TTFields作为一支“潜力股”,还有很多能做的,相信在未来,这个第四种抗癌新技术或许还会带给我们更多的惊喜。

参考资料:

[1] Hanif F, Muzaffar K, Perveen K, et al. Glioblastoma multiforme: A review of its epidemiology and pathogenesis through clinical presentation and treatment[J]. Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP, 2017, 18(1): 3.

[2] Stupp R, Hegi M E, Mason W P, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J]. The lancet oncology, 2009, 10(5): 459-466.

[3] Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M J, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 352(10): 987-996.

[4] Gilbert M R, Wang M, Aldape K D, et al. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial[J]. Journal of clinical oncology, 2013, 31(32): 4085.

[5] Chinot O L, Wick W, Mason W, et al. Bevacizumab plus radiotherapy–temozolomide for newly diagnosed glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8): 709-722.

[6] Gilbert M R, Dignam J J, Armstrong T S, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8): 699-708.

[7] Anton K, Baehring J M, Mayer T. Glioblastoma multiforme: overview of current treatment and future perspectives[J]. Hematology/Oncology Clinics, 2012, 26(4): 825-853.

[8] Davies A M, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2013, 1291(1): 86-95.

[9] https://www.nature.com/articles/d42473-018-00156-3

[10] Kinzel A, Ambrogi M, Varshaver M, et al. Tumor Treating Fields for Glioblastoma Treatment: Patient Satisfaction and Compliance With the Second-Generation Optune® System[J]. Clinical Medicine Insights: Oncology, 2019, 13: 1179554918825449.

[11] Trusheim J, Dunbar E, Battiste J, et al. A state-of-the-art review and guidelines for tumor treating fields treatment planning and patient follow-up in glioblastoma[J]. CNS oncology, 2017, 6(1): 29-43.

[12] Kirson E D, Dbalý V, Tovaryš F, et al. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007, 104(24): 10152-10157.

[13] Kirson E D, Schneiderman R S, Dbalý V, et al. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields)[J]. BMC medical physics, 2009, 9(1): 1.

[14] Stupp R, Wong E T, Kanner A A, et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality[J]. European journal of cancer, 2012, 48(14): 2192-2202.

[15] Mrugala M M, Engelhard H H, Tran D D, et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A™ system for glioblastoma: the Patient Registry Dataset (PRiDe)[C]//Seminars in oncology. WB Saunders, 2014, 41: S4-S13.

[16] Stupp R, Taillibert S, Kanner A A, et al. Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozolomide alone for glioblastoma: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2015, 314(23): 2535-2543.

[17] Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2017, 318(23): 2306-2316.

[18] Toms S A, Kim C Y, Nicholas G, et al. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: a subgroup analysis of the EF-14 phase III trial[J]. Journal of neuro-oncology, 2019, 141(2): 467-473.

[19] JNO Award Presentation, Tumor Treating Fields plus temozolomide for newly diagnosed glioblastoma – a sub-group analysis of Korean patients in the EF-14 phase 3 trial.

[20]https://www.novocure.com/fda-approves-the-novottf-100ltm-system-in-combination-with-chemotherapy-for-the-treatment-of-malignant-pleural-mesothelioma/

[21] Giladi M, Voloshin T, Shteingauz A, et al. The antitumor activity of alternating electric fields (TTFields) in combination with immune checkpoint inhibitors[J]. 2016.

[22] Uri Weinberg, Ori Farber, Moshe Giladi, et al. LUNAR – A phase 3 trial of TTFields in combination with PD-1 inhibitors or docetaxel for second line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). DOI: 10.1158/1538-7445.AM2017-CT 071

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