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近日,那个鼓吹“酸性体质”是万病之源的洋骗子终于栽了。

被判罚1.05亿美元不说,他创立的“酸碱平衡”理论也被自己当庭揭穿,他行骗的生涯应该是就此结束了。

Tobias Bopp(幸好Bopp教授脸上有迷人的微笑)
Tobias Bopp(幸好Bopp教授脸上有迷人的微笑)

虽然人体“酸性体质”学说是十足的伪科学,但是很多肿瘤确实是“酸性体质”。这个早在1924年,德国生理学家Otto Warburg就发现了:与正常的细胞相比,即使在有氧的条件下,癌细胞也更倾向于能制造酸性环境的糖酵解供能

你说癌细胞这是为啥?肯定不是让洋骗子利用的。

本周二,来自德国美因兹大学的Tobias Bopp团队发现,肿瘤营造的酸酸的环境,对于肿瘤的生长是有大用处的。它可以改变巨噬细胞的功能,促进肿瘤生长,还可以抑制杀伤性T细胞的活性,给癌细胞制造一个不受免疫系统攻击的环境。

更重要的是,研究人员还发现,只要阻断肿瘤酸性环境对巨噬细胞的影响,就可以解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制,激活T细胞的抗肿瘤活性。这项重要的科研成果刊登在《自然免疫学》上[1]。

日本东北大学的三位科学家同期配发的评论表示,“肿瘤的酸性环境有助于癌细胞逃避免疫细胞的追杀,可能是对肿瘤‘酸性体质’的最接近真相的解释。”[2]

说起肿瘤细胞的免疫逃逸功夫,最为大家熟知的还是PD-1/PD-L1通路了。当然,大家也都知道靶向这个通路的药,只对一小部分患者有效。至于剩余的大部分患者为什么无效?正是目前研究的热点问题。

复杂的肿瘤微环境
复杂的肿瘤微环境

就在大部分团队都在寻找新的免疫检查点的时候,Bopp团队盯上了Warburg在1924年提出的那个发现,他们注意到,近年来的研究表明:肿瘤细胞中高水平的糖酵解活动与癌症患者的不良预后相关[3]。不仅如此,免疫检查点抑制剂治疗糖酵解活性高的肿瘤效果也是不好[4-6]。

于是他们就大胆地提出了自己的假设:肿瘤相关巨噬细胞可以感知酸化的肿瘤微环境,导致巨噬细胞极化,促进肿瘤生长

我们都知道肿瘤在进行糖酵解的过程中,会产生大量的氢离子、乳酸和丙酮酸。正是这些物质塑造了肿瘤的“酸性体质”。剩下的问题就是巨噬细胞如何感受肿瘤的酸性环境,并作出相应的改变,最终促进肿瘤的生长。

要回答上面的问题,就得开展细胞实验了。

研究人员先挑了两个细胞系:糖酵解活性高的黑色素瘤细胞和糖酵解活性低的肠癌细胞。

之前的研究表明,细胞通过膜上的GPCRs(G protein–coupled receptor)感受胞外的酸碱变化(pHe),经过一些列的信号传递,细胞内的第二信使cAMP(环磷酸腺苷)的合成就会发生变化[7]。这一点儿,研究人员在黑色素瘤和肠癌模型中得到证实,黑色素瘤中的cAMP水平远远高于肠癌。

0 (2)cAMP水平的升高,直接导致黑色素瘤中编码ICER的基因表达大幅提升。而且在分析90多名患者的临床治疗结果与ICER表达水平之间的关系时,他们发现ICER的表达水平高与患者的预后差有关

不过遗憾的是,他们一开始使用的是TCGA数据库的数据,这个数据库没有具体告诉研究人员肿瘤里的ICER究竟来自肿瘤的哪种细胞。经过一系列的分析验证,最后研究人员发现肿瘤中ICER表达水平的变化主要来自于肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。

也就是说,肿瘤的糖酵解活性高导致肿瘤微环境酸化,这个酸酸的环境被肿瘤相关巨噬细胞表面的GPCRs感知,这导致cAMP表达水平上升,进而让肿瘤相关巨噬细胞表达大量的ICER

ICER究竟有何神通,为何它一变多,巨噬细胞就像变了个“细胞”似的,帮助癌细胞进展?

肿瘤代谢对巨噬细胞的影响
肿瘤代谢对巨噬细胞的影响

研究人员仔细分析了ICER影响了巨噬细胞中哪些基因的表达。发现不少与非炎性巨噬细胞类型有关的基因高表达。

原来是它!

非炎性巨噬细胞可是个十足的大魔头,之前就有研究表明,非炎性巨噬细胞作恶多端。例如,它可以抑制肿瘤环境中的炎症,促进肿瘤的生长[8-10];诱导肿瘤中的单核细胞大量表达PD-L1,抑制杀伤性T细胞的活性[11]。

之前的也有研究表明:肿瘤细胞可以通过将肿瘤内的巨噬细胞极化成非炎症型,抑制免疫系统对肿瘤的攻击[12]。而且之前科学家也已经证实,肿瘤产生的乳酸可以促进巨噬细胞极化成非炎性类型[13]。

不过,这背后的机制并不明确;此外,肿瘤细胞产生的其他酸性物质是否也有这种作用,也无人知晓。

因此,酸性环境诱导ICER升高,导致巨噬细胞极化成非炎性类型,让研究人员看到了一线希望。

在后面的研究中,研究人员再次证实上述免疫逃逸过程是有“酸性体质”肿瘤特有的,那些没有“酸性体质”的肿瘤的免疫逃逸机制与此完全不同。

0 (5)同时,他们还证明:乳酸不是诱导肿瘤相关巨噬细胞表达ICER必需的,肿瘤细胞生成的其他酸性物质也有此功能。这就证明,肿瘤的这种免疫逃逸机制有一定的普遍性。

此外,他们还观察到:在那些巨噬细胞大量表达ICER的肿瘤中,杀伤性T细胞的活性非常低。

 

如此看来,肿瘤即使在有氧的条件下也选择糖酵解供能,是有深刻的原因的。甚至,一些科学家认为免疫逃逸是肿瘤选择糖酵解背后的真正原因。

让研究人员感到欣喜的是,当他们用MDL-12抑制cAMP的合成时,有效地抑制了巨噬细胞的极化,大幅增强免疫系统的抗癌能力

至于抑制这个路径的效果到底有多强?研究人员做了个小实验,当将MDL-12与CTLA-4抗体联合使用时,这个免疫检查点抑制剂竟然没能进一步增强MDL-12的效果。从这个侧面,可一窥此路径造成的免疫抑制之强大。

无论如何,希望Tobias Bopp团队的这一发现,能帮助科学家开发出更强大的免疫治疗方法。

参考资料:

[1].Bohn T, Rapp S, Luther N, et al. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages[J]. Nature Immunology, 2018: 1.

[2].Sekine H, Yamamoto M, Motohashi H. Tumors sweeten macrophages with acids[J]. Nature Immunology, 2018: 1.

[3].Walenta S, Wetterling M, Lehrke M, et al. High lactate levels predict likelihood of metastases, tumor recurrence, and restricted patient survival in human cervical cancers[J]. Cancer research, 2000, 60(4): 916-921.

[4].Weide B, Martens A, Hassel J C, et al. Baseline Biomarkers for Outcome of Melanoma Patients Treated with Pembrolizumab[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(22): 5487-5496.

[5].Petrelli F, Cabiddu M, Coinu A, et al. Prognostic role of lactate dehydrogenase in solid tumors: A systematic review and meta-analysis of 76 studies[J]. Acta Oncologica, 2015, 54(7): 961-970.

[6].Diem S, Kasenda B, Spain L, et al. Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma.[J]. British Journal of Cancer, 2016, 114(3): 256-261.

[7].Radu C G, Nijagal A, Mclaughlin J, et al. Differential proton sensitivity of related G protein-coupled receptors T cell death-associated gene 8 and G2A expressed in immune cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, 102(5): 1632-1637.

[8].Pollard J W. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(1): 71-78.

[9].Saccani A, Schioppa T, Porta C, et al. p50 nuclear factor-κB overexpression in tumor-associated macrophages inhibits M1 inflammatory responses and antitumor resistance[J]. Cancer Research, 2006, 66(23): 11432-11440.

[10].Pollard J W. Trophic macrophages in development and disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2009, 9(4): 259-270.

[11].Kuang D, Zhao Q, Peng C, et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1[J]. Journal of Experimental Medicine, 2009, 206(6): 1327-1337.

[12].Qian B, Pollard J W. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis[J]. Cell, 2010, 141(1): 39-51.

[13].Colegio O R, Chu N Q, Szabo A L, et al. Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid[J]. Nature, 2014, 513(7519): 559-563.

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